vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2025-743vedomostiregmed-743Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: КУРС НА ТРАНСЛЯЦИОННОСТЬPRECLINICAL TRIALS: A COURSE TOWARDS TRANSLATIONALITYИзучение распределения 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида и его метаболитов на крысахDistribution Study of 5-[5-(trifluoromethyl)-1,2-oxazole-3-yl]-furan-2-sulfonamide and Its Metabolites in Ratshttps://orcid.org/0000-0002-0066-7388ЯичковИ. И.YaichkovI. I.

Яичков Илья Игоревич, канд. фарм. наук

ул. Республиканская, д. 108/1, Ярославль, 150000

Ilya I. Yaichkov, Cand. Sci. (Pharm.)

108/1 Respublikanskaya St., Yaroslavl 150000

i.yaichkov@yspu.orghttps://orcid.org/0000-0002-0032-0341ХохловА. Л.KhokhlovA. L.

Хохлов Александр Леонидович, д-р мед. наук, профессор, академик РАН

ул. Революционная, д. 5, Ярославль, 150000

Alexander L. Khokhlov, Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences

5 Revolutsionnaya St., Yaroslavl 150000

al460935@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0913-2571КорсаковМ. К.KorsakovM. K.

Корсаков Михаил Константинович, д-р хим. наук, доцент

ул. Республиканская, д. 108/1, Ярославль, 150000

Mikhail K. Korsakov, Dr. Sci. (Chem.), Associate Professor

108/1 Respublikanskaya St., Yaroslavl 150000

m.korsakov@yspu.orghttps://orcid.org/0000-0002-4275-9037ВольхинН. Н.VolkhinN. N.

Вольхин Никита Николаевич

ул. Республиканская, д. 108/1, Ярославль, 150000

ул. Революционная, д. 5, Ярославль, 150000

Nikita N. Volkhin

108/1 Respublikanskaya St., Yaroslavl 150000

5 Revolutsionnaya St., Yaroslavl 150000

nnvolkhin@ysmu.ruhttps://orcid.org/0009-0007-8435-7689ПетуховС. С.PetukhovS. S.

Петухов Сергей Станиславович

ул. Республиканская, д. 108/1, Ярославль, 150000

Sergey S. Petukhov

108/1 Respublikanskaya St., Yaroslavl 150000

sspp465@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0002-1249-3669ЛазарянцО. Э.LazariantsO. E.

Лазарянц Ольга Эммануиловна

ул. Республиканская, д. 108/1, Ярославль, 150000

Olga E. Lazariants

108/1 Respublikanskaya St., Yaroslavl 150000

lazaryants98@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0003-5743-6948КоровинаА. В.KorovinaA. V.

Коровина Алена Вадимовна

ул. Республиканская, д. 108/1, Ярославль, 150000

Alena V. Korovina

108/1 Respublikanskaya St., Yaroslavl 150000

alena120599@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»РоссияYaroslavl State Pedagogical University named after K.D. UshinskyRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияYaroslavl State Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияYaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinsky; Yaroslavl State Medical UniversityRussian Federation202502072025153301312Copyright © Яичков И.И., Хохлов А.Л., Корсаков М.К., Вольхин Н.Н., Петухов С.С., Лазарянц О.Э., Коровина А.В., 20252025Яичков И.И., Хохлов А.Л., Корсаков М.К., Вольхин Н.Н., Петухов С.С., Лазарянц О.Э., Коровина А.В.Yaichkov I.I., Khokhlov A.L., Korsakov M.K., Volkhin N.N., Petukhov S.S., Lazariants O.E., Korovina A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/743ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Статья является продолжением цикла работ по исследованию фармакокинетики нового соединения для лечения открытоугольной глаукомы 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида (TFISA). Распределение данного вещества и его метаболитов по органам и тканям ранее в доклинических исследованиях не изучалось.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Валидация методик определения 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]- фуран-2-сульфонамида и его метаболитов в биологических образцах. Оценка распределения и тканевой доступности 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида и его метаболитов в органах и тканях крыс.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Исследование выполнено на 60 крысах-самцах линии Wistar. Введение TFISA проводили путем закапывания в каждый глаз 40 мкл 1% глазной суспензии (около 3,7 мг/кг). Отбор проб печени, почек, легких, мозга, сердца, селезенки, кожи, мышц, глаз осуществляли через 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 144, 216 ч после инстилляции. На каждую точку использовано по 6 особей. Образцы немедленно гомогенизировали с применением метанола и стабилизировали добавлением аскорбиновой кислоты. Количественное определение TFISA, N-гидрокси-5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида (М1) и N-ацетил-5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида (М2) в образцах выполняли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Полная валидация методик определения 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида и его метаболитов была выполнена отдельно для тканей глаз и отдельно для других биологических объектов. Тканевая биодоступность (ft) TFISA уменьшалась в следующей последовательности в диапазоне 13,0–0,7: ткани глаза (место введения и действия) > селезенка > легкие ≥ сердце > печень > почки > мозг > кожа ≥ мышцы. Величина ft М1 снижалась с 52,0 до 2,5 в ряду селезенка ≥ легкие ≥ сердце ≥ печень > почки > мозг > мышцы ≥ ткани глаза > кожа. Значения ft М2 были ниже, чем TFISA и M1, и уменьшались с 6,4 до 0,3 в ряду печень ≥ почки > сердце > легкие > ткани глаза > кожа > селезенка ≥ мышцы > мозг.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Валидированные биоаналитические методики успешно применены для изучения распределения TFISA и его метаболитов на самцах крыс. Действующее вещество лучше всего проникает в глаза и органы животных с хорошей васкуляризацией. Высокая тканевая биодоступность М1 наблюдается в селезенке, сердце, легких; высокая тканевая биодоступность М2 — в печени и почках крыс.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. This article continues a series of publications on the pharmacokinetics of 5-[5-(trifluoromethyl)-1,2-oxazole-3-yl]-furan-2-sulfonamide (TFISA), a novel compound for the treatment of open-angle glaucoma. The distribution of TFISA and its metabolites in rat organs and tissues has not been previously studied in preclinical trials.

AIM

AIM. This study aimed to assess the tissue distribution and bioavailability of 5-[5-(trifluoromethyl)-1,2-oxazol-3-yl]-furan-2-sulfonamide and its metabolites in rat organs and tissues and to validate the analytical procedures developed for this purpose. MATERIALS AND METHODS. The study used 60 male Wistar rats. TFISA was administered by bilateral ocular instillation of 1% ophthalmic suspension at a dose of 40 μL (approximately 3.7 mg/kg). Tissue samples (liver, kidney, lung, brain, heart, spleen, skin, muscle tissue, and eyes) were collected 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 144, and 216 h after instillation (from 6 rats at each time point). The samples were immediately homogenised using methanol and were stabilised with ascorbic acid solutions. High-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometric detection was used to quantify TFISA, N-hydroxy-5-[5-(trifluoromethyl)-1,2-oxazole-3-yl]furan-2-sulfonamide (M1), and N-acetyl-5-[5-(trifluoromethyl)-1,2-oxazole-3-yl]-furan-2-sulfonamide (M2) in homogenised organ and tissue samples.

RESULTS

RESULTS. This study involved full validation of the analytical procedures developed for the quantitative determination of TFISA and its metabolites, which was conducted separately for eye tissues and other biological samples. The tissue bioavailability (ft) of TFISA decreased from 13.0 to 0.7 in the following order: eye tissues (administration and action site) > spleen > lungs ≥ heart ≥ liver > kidneys > brain > skin ≥ muscles. The ft values for M1 decreased from 52.0 to 2.5 in the following order: spleen ≥ lungs ≥ heart ≥ liver > kidneys > brain > muscles ≥ eye tissues > skin. The ft values for M2 were lower than those for TFISA and M1 and decreased from 6.4 to 0.3 in the following order: liver ≥ kidneys > heart > lungs > eye tissues > skin > spleen ≥ muscles > brain.

CONCLUSION

CONCLUSION. The validated bioassays have been successfully applied to study the distribution of TFISA and its metabolites in male rats. TFISA best penetrates into the eyes and well-vascularised organs. M1 is highly bioavailable in the spleen, heart, and lungs. M2 shows the highest bioavailability in the liver and kidneys of rats.

ингибитор карбоангидразы IIN-гидроксисульфонамидглазные капликрысыВЭЖХ-МС/МСвалидацияраспределениефармакокинетикаглаукомадоклинические исследованияcarbonic anhydrase II inhibitorN-hydroxy sulfonamideeye dropsratsHPLC–MS/MSvalidationdistributionpharmacokineticsglaucomapreclinical studiesReferencesХохлов АЛ, Шетнев АА, Корсаков МК, Федоров ВН, Тюшина АН, Вольхин НН, Вдовиченко ВП. Фармакологические свойства производных сульфонамидов — новых ингибиторов карбоангидразы. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2023;175(2):166–70. https://doi.org/10.47056/0365-9615-2023-175-2-166-170Khokhlov AL, Shetnev AA, Korsakov MK, Fedorov VN, Tyu shina AN, Volkhin NN, Vdovichenko VP. Pharmacological properties of sulfonamide derivatives — new inhibitors of carbonic anhydrase. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2023;175(2):166–70 (In Russ.). https://doi.org/10.47056/0365-9615-2023-175-2-166-170Яичков ИИ, Хохлов АЛ, Корсаков МК, Вольхин НН, Петухов СС, Зайкова ВЕ, Лазарянц ОЭ. Изучение экскреции 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида на крысах. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2025;15(3). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-697Yaichkov II, Khokhlov AL, Korsakov MK, Volkhin NN, Petukhov SS, Zaykova VE, Lasariants OE. Excretion study of 5-[5-(trifluoromethyl)-1,2-oxazole-3-yl]-furan-2-sulfonamide in rats. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2025;15(3) (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-697Chen M, Jin J, Ji X, Chang K, Li J, Zhao L. Pharmacokinetics, bioavailability and tissue distribution of chitobiose and chitotriose in rats. Bioresour Bioprocess. 2022;9(1):13. https://doi.org/10.1186/s40643-022-00500-yChen M, Jin J, Ji X, Chang K, Li J, Zhao L. Pharmacokinetics, bioavailability and tissue distribution of chitobiose and chitotriose in rats. Bioresour Bioprocess. 2022;9(1):13. https://doi.org/10.1186/s40643-022-00500-ySheng Y-H, Siemiątkowska A, Kosicka-Noworzyń K, Brunetti L, Kagan L. A validated LC-MS/MS method for simultaneous quantitation of piperacillin, cefazolin, and cefoxitin in rat plasma and twelve tissues. J Pharm Biomed Anal. 2024;248:116259. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2024.116259Sheng Y-H, Siemiątkowska A, Kosicka-Noworzyń K, Brunetti L, Kagan L. A validated LC-MS/MS method for simultaneous quantitation of piperacillin, cefazolin, and cefoxitin in rat plasma and twelve tissues. J Pharm Biomed Anal. 2024;248:116259. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2024.116259Hu H, Xiao H, Bao H, Li M, Xue C, Li YT, et al. Tissue distribution comparison of six active ingredients from an Eucommiae cortex extract between normal and spontaneously hypertensive rats. Evid Based Complement Alternat Med. 2020;2020:2049059. https://doi.org/10.1155/2020/2049059Hu H, Xiao H, Bao H, Li M, Xue C, Li YT, et al. Tissue distribution comparison of six active ingredients from an Eucommiae cortex extract between normal and spontaneously hypertensive rats. Evid Based Complement Alternat Med. 2020;2020:2049059. https://doi.org/10.1155/2020/2049059Körmöczi T, Szabó Í, Farkas E, Penke B, Janáky T, Ilisz I, Berkecz R. Heart-cutting two-dimensional liquid chromatography coupled to quadrupole-orbitrap high resolution mass spectrometry for determination of N,N-dimethyltryptamine in rat plasma and brain; Method development and application. J Pharm Biomed Anal. 2020;191:113615. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2020.113615Körmöczi T, Szabó Í, Farkas E, Penke B, Janáky T, Ilisz I, Berkecz R. Heart-cutting two-dimensional liquid chromatography coupled to quadrupole-orbitrap high resolution mass spectrometry for determination of N,N-dimethyltryptamine in rat plasma and brain; Method development and application. J Pharm Biomed Anal. 2020;191:113615. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2020.113615Rosebooma IC, Thijssena B, Rosinga H, Alvesb F, Mondalc D, Teunissend MBM, et al. Development and validation of an HPLC-MS/MS method for the quantification of the anti-leishmanial drug miltefosine in human skin tissue. J Pharm Biomed Anal. 2021;207:114402. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2021.114402Rosebooma IC, Thijssena B, Rosinga H, Alvesb F, Mondalc D, Teunissend MBM, et al. Development and validation of an HPLC-MS/MS method for the quantification of the anti-leishmanial drug miltefosine in human skin tissue. J Pharm Biomed Anal. 2021;207:114402. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2021.114402Eom HY, Jang S-I, Lee J-H. Development and validation of a bioanalytical method for 3'- and 6'-sialyllactose in minipig liver and kidney using liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to analysis of tissue distribution. Molecules. 2020;25(23):5721. https://doi.org/10.3390/molecules25235721Eom HY, Jang S-I, Lee J-H. Development and validation of a bioanalytical method for 3'- and 6'-sialyllactose in minipig liver and kidney using liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to analysis of tissue distribution. Molecules. 2020;25(23):5721. https://doi.org/10.3390/molecules25235721Liang D, Wu Z, Liu Y, Li C, Li X, Yang B, Xie H, Sun H. HPLC-MS/MS-mediated analysis of the pharmacokinetics, bioavailability, and tissue distribution of schisandrol B in rats. Int J Anal Chem. 2021;2021:8862291. https://doi.org/10.1155/2021/8862291Liang D, Wu Z, Liu Y, Li C, Li X, Yang B, Xie H, Sun H. HPLC-MS/MS-mediated analysis of the pharmacokinetics, bioavailability, and tissue distribution of schisandrol B in rats. Int J Anal Chem. 2021;2021:8862291. https://doi.org/10.1155/2021/8862291Аладышева ЖИ, Беляев ВВ, Береговых ВВ, Бркич ГЭ, Грейбо СВ, Демина НБ и др. Промышленная фармация. Путь создания продукта. М.: Российская академия наук; 2019. EDN: KWJJUKAladysheva ZhI, Belyaev VV, Beregovykh VV, Brkich GE, Greibo SV, Demina NB, et al. Industrial pharmacy. The way to create a product. Moscow: Russian Academy of Sciences; 2019 (In Russ.). EDN: KWJJUKПопов НС, Гавриленко ДА, Балабаньян ВЮ, Петрова МБ, Донсков СА, Атаджанов ИБ, Шатохина НА. Количественное определение моноаминовых нейротрансмиттеров в гомогенатах головного мозга крыс с помощью ВЭЖХ-МС/МС. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2022;(4):33–42. https://doi.org/10.37489/2587-7836-2022-4-33-42Popov NS, Gavrilenko DA, Balabanyan VYu, Petrova MB, Donskov SA, Atadzhanov IB, Shatokhina NA. Quantitative determination of monoamine neurotransmitters in rat brain homogenates using HPLC-MS/MS. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2022;(4):33–42 (In Russ.). https://doi.org/10.37489/2587-7836-2022-4-33-42Barbosa da Silva Pereira HA, de Lima Leite A, Charone S, Vaz Madureira Lobo JG, Cestari TM, Peres-Buzalaf C, et al. Proteomic analysis of liver in rats chronically exposed to fluoride. PLoS One. 2013;8(9):e75343. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0075343Barbosa da Silva Pereira HA, de Lima Leite A, Charone S, Vaz Madureira Lobo JG, Cestari TM, Peres-Buzalaf C, et al. Proteomic analysis of liver in rats chronically exposed to fluoride. PLoS One. 2013;8(9):e75343. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0075343Хохлов АЛ, Яичков ИИ, Корсаков МК, Каграманян ИН, Вольхин НН, Петухов СС, Зайкова ВЕ. Разработка и валидация методики количественного определения моноаминовых нейромедиаторов и их метаболитов в тканях мозга крыс с помощью ВЭЖХ-МС/МС. Acta Biomedica Scientifica. 2024;9(1):177–91. https://doi.org/10.29413/ABS.2024-9.1.18Khokhlov AL, Yaichkov II, Korsakov MK, Kagramanyan IN, Volkhin NN, Petukhov SS, Zaikova VE. Development and validation of a method for the quantitative determination of monoamine neurotransmitters and their metabolites in rat brain tissue using HPLC-MS/MS. Acta Biomedica Scientifica. 2024;9(1):177–91 (In Russ.). https://doi.org/10.29413/ABS.2024-9.1.18Plate AYA, Crankshaw DL, Gallaher DD. The effect of anesthesia by diethyl ether or isoflurane on activity of cytochrome P450 2E1 and P450 reductases in rat liver. Anesth Analg. 2005;101(4):1063–4. https://doi.org/10.1213/01.ane.0000166791.30963.efPlate AYA, Crankshaw DL, Gallaher DD. The effect of anesthesia by diethyl ether or isoflurane on activity of cytochrome P450 2E1 and P450 reductases in rat liver. Anesth Analg. 2005;101(4):1063–4. https://doi.org/10.1213/01.ane.0000166791.30963.efКоптяева КЕ, Мужикян АА, Гущин ЯА, Беляева ЕВ, Макарова МН, Макаров ВГ. Методика вскрытия и извлечения органов лабораторных животных (крысы). Лабораторные животные для научных исследований. 2018;(2):71–92. https://doi.org/10.29296/2618723X-2018-02-08Koptyaeva KE, Muzhikyan AA, Guschin YaA, Belyaeva EV, Makarova MN, Makarov VG. Technique of dissection and extracting organs of laboratory animals. Message 1 (rats). Laboratory Animals for Science. 2018;(2):71–92 (In Russ.). https://doi.org/10.29296/2618723X-2018-02-08Liang Y, Wang L, Zhang R, Pan J, Wu W, Huang Y, et al. Determination of the metabolites and metabolic pathways for three β-receptor agonists in rats based on LC-MS/MS. Animals. 2022;12(15):1885. https://doi.org/10.3390/ani12151885Liang Y, Wang L, Zhang R, Pan J, Wu W, Huang Y, et al. Determination of the metabolites and metabolic pathways for three β-receptor agonists in rats based on LC-MS/MS. Animals. 2022;12(15):1885. https://doi.org/10.3390/ani12151885Popovic MM, Schlenker MB, Thiruchelvam D, Redelmeier DA. Serious adverse events of oral and topical carbonic anhydrase inhibitors. JAMA Ophthalmol. 2022;140(3):235–42. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2021.5977Popovic MM, Schlenker MB, Thiruchelvam D, Redelmeier DA. Serious adverse events of oral and topical carbonic anhydrase inhibitors. JAMA Ophthalmol. 2022;140(3):235–42. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2021.5977Курышева НИ. Ингибиторы карбоангидразы в ле чении глаукомы. Обзор. Часть 2. Офтальмология. 2020; 17(4):676–82. https://doi.org/10.18008/1816-5095-2020-4-676-682Kurysheva NI. Carbonic anhydrase inhibitors in the treatment of glaucoma. Review. Part II. Ophthalmology in Russia. 2020;17(4):676–82 (In Russ.). https://doi.org/10.18008/1816-5095-2020-4-676-682Gu X-F, Mao B-Y, Xia M, Yang Y, Zhang J-L, Yang D-S, et al. Rapid, sensitive and selective HPLC–MS/MS method for the quantification of topically applied besifloxacin in rabbit plasma and ocular tissues: Application to a pharmacokinetic study. J Pharm Biomed Anal. 2016;117:37–46. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2015.08.023Gu X-F, Mao B-Y, Xia M, Yang Y, Zhang J-L, Yang D-S, et al. Rapid, sensitive and selective HPLC–MS/MS method for the quantification of topically applied besifloxacin in rabbit plasma and ocular tissues: Application to a pharmacokinetic study. J Pharm Biomed Anal. 2016;117:37–46. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2015.08.023Kim E, Jang E, Jung W, Kim W, Lee J, Choi DH, et al. Establishment of an LC-MS/MS method for quantification of lifitegrast in rabbit plasma and ocular tissues and its application to pharmacokinetic study. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2023;1229:123892. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2023.123892Kim E, Jang E, Jung W, Kim W, Lee J, Choi DH, et al. Establishment of an LC-MS/MS method for quantification of lifitegrast in rabbit plasma and ocular tissues and its application to pharmacokinetic study. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2023;1229:123892. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2023.123892Amo EM, Hammid A, Tausch M, Toropainen E, Sadegh A, Valtari A, et al. Ocular metabolism and distribution of drugs in the rabbit eye: Quantitative assessment after intracameral and intravitreal administrations. Int J Pharm. 2022;613:121361. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2021.121361Amo EM, Hammid A, Tausch M, Toropainen E, Sadegh A, Valtari A, et al. Ocular metabolism and distribution of drugs in the rabbit eye: Quantitative assessment after intracameral and intravitreal administrations. Int J Pharm. 2022;613:121361. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2021.121361Яичков ИИ, Корсаков МК, Вольхин НН, Петухов СС, Тюшина АН, Зайкова ВЕ, Лазарянц ОЭ. Изучение фармакокинетики нового производного 4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамида на крысах. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2024;13(4):238–50. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2024-13-4-1876Yaichkov II, Korsakov MK, Volkhin NN, Petukhov SS, Tyushina AN, Zaykova VE, Lasaraynz OE. Pharmacokinetic study of a new 4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide derivative in rats. Drug Development & Registration. 2024;13(4):238–50 (In Russ.). https://doi.org/10.33380/2305-2066-2024-13-4-1876Al-Ghananeem AM, Crooks PA. Phase I and Phase II ocular metabolic activities and the role of metabolism in ophthalmic prodrug and codrug design and delivery. Molecules. 2007;12(3):373–88. https://doi.org/10.3390/12030373Al-Ghananeem AM, Crooks PA. Phase I and Phase II ocular metabolic activities and the role of metabolism in ophthalmic prodrug and codrug design and delivery. Molecules. 2007;12(3):373–88. https://doi.org/10.3390/12030373Argikar UA, Dumouchel JL, Dunne CE, Saran C, Cirello AL, Mithat G. Ocular metabolism of levobunolol: Historic and emerging metabolic pathways. Drug Metab Dispos. 2016;44(8):1304–12. https://doi.org/10.1124/dmd.116.070458Argikar UA, Dumouchel JL, Dunne CE, Saran C, Cirello AL, Mithat G. Ocular metabolism of levobunolol: Historic and emerging metabolic pathways. Drug Metab Dispos. 2016;44(8):1304–12. https://doi.org/10.1124/dmd.116.070458

The authors declare that there are no conflicts of interest present.