vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2025-15-2-168-178vedomostiregmed-735Research ArticleРАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: ОТ ИДЕИ ДО ПРИМЕНЕНИЯPHARMACEUTICAL DEVELOPMENT: FROM AN IDEA TO THE FINAL P RODUCTПрименение подхода Quality-by-Design на лабораторном этапе фармацевтической разработки для лекарственной формы «таблетки»Application of the Quality-by-Design Approach at the Laboratory Stage of Tablet Developmenthttps://orcid.org/0000-0002-6292-8934КарлинаМ. В.KarlinaM. V.

Карлина Марина Валерьевна - канд. биол. наук.

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Marina V. Karlina - Cand. Sci. (Biol.).

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

karlina.mv@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9690-1935КосманВ. М.KosmanV. M.

Косман Вера Михайловна - канд. фарм. наук.

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Vera M. Kosman - Cand. Sci. (Pharm.).

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

kosman.vm@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМ. Н.MakarovaM. N.

Макарова Марина Николаевна - д-р мед. наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Marina N. Makarova - Dr. Sci. (Med.).

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

makarova.mn@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2447-7888МакаровВ. Г.MakarovV. G.

Макаров Валерий Геннадьевич - д-р мед. наук.

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Valery G. Makarov - Dr. Sci. (Med.).

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

makarov.vg@doclinika.ruАкционерное общество «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ»РоссияResearch-and-manufacturing company “HOME OF PHARMACY”Russian Federation202501052025152168178Copyright © Карлина М.В., Косман В.М., Макарова М.Н., Макаров В.Г., 20252025Карлина М.В., Косман В.М., Макарова М.Н., Макаров В.Г.Karlina M.V., Kosman V.M., Makarova M.N., Makarov V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/735ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Проектирование качества (Quality-by-Design, QbD) — систематизированный подход к разработке, начинающийся с заранее сформулированных целей и делающий упор на понимание препарата и процесса, а также контроль процесса, основанный на строгих научных принципах и управлении рисками для качества, позволяющий получить продукт с заданными характеристиками и должными параметрами качества. На данный момент отсутствуют рекомендации по применению QbD к процессам разработки отдельных лекарственных форм.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Оценить возможность выполнения работ с применением QbD на лабораторном этапе фармацевтической разработки для твердых лекарственных форм на примере таблеток для перорального применения и предложить их алгоритм.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Нормативные документы Международного совета по гармонизации (International Council for Harmonisation, ICH), Евразийской экономической комиссии, Государственная фармакопея Российской Федерации, научные публикации, руководства по фармацевтической разработке лекарственных препаратов, находящиеся в открытом доступе (в том числе по данным электронных баз PubMed, Web of Science, eLIBRARY.RU, Google Scholar) были проанализированы с применением общенаучных методов, включая сравнительный и логический анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Для формирования целевого профиля качества лекарственного препарата и выбора состава таблетки необходимо всестороннее изучение свойств активной фармацевтической субстанции, а также оценка ее совместимости со вспомогательными веществами. На лабораторном этапе фармацевтической разработки необходим предварительный выбор состава лекарственного препарата и его оптимизация с параллельной оценкой возможных рисков, что позволяет определить предварительные критические показатели качества, критические параметры процесса и критические параметры материалов. Предложен алгоритм использования QbD на лабораторном этапе фармацевтической разработки для лекарственной формы «таблетки».

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Внедрение на лабораторном этапе разработанного алгоритма работы, включающего элементы QbD, позволит повысить эффективность фармацевтической разработки в целом.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. Quality by design (QbD) is a systematic approach to pharmaceu­tical development that begins with predefined objectives and emphasises product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk management. The QbD approach facilitates the production of medicinal products with target characteristics and quality profiles. There are currently no specific guidelines for the application of QbD principles to the development of individual dosage forms.

AIM

AIM. This study aimed to evaluate the possibility of and propose an algorithm for using QbD at the laboratory stage of pharmaceutical development for solid dosage forms, with tablets as a case study.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS. This study analysed publicly available regulatory documents, scientific publications, and guidelines on pharmaceutical development using general scientific methods, including comparative and logical analysis. The regula­tory documents analysed included those issued by the International Council for Harmonisation (ICH), the Eurasian Economic Commission, and the State Pharmacopoeia of the Russian Federation. The sources searched included electronic databases, such as PubMed, Web of Science, eLIBRARY.RU, and Google Scholar.

RESULTS

RESULTS. Developing the quality target product profile (QTPP) and composition of tablets requires a comprehensive study of the active substance, as well as an assessment of its compatibility with the excipients. At the laboratory stage of pharmaceu­tical development, it is necessary to select and optimise the medicinal product composition while assessing potential risks. This approach provides for the preliminary identification of critical quality attributes, critical process parameters, and critical material parameters. This article presents an algorithm for applying QbD to tablet formulations at the laboratory stage of pharmaceutical development.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. When implemented at the laboratory stage, the proposed algorithm with QbD elements will improve the overall efficiency of pharmaceutical development.

проектирование качествацелевой профиль качествакритические показатели качествакритические параметры материалакритические параметры процессалекарственная форматаблеткиQuality-by-Designфармацевтическая разработкалабораторный этаппроизводствоquality by designquality target product profilecritical quality attributescritical material parameterscritical process parametersdosage formtabletspharmaceutical developmentlaboratory stageproductionРабота выполнена без спонсорской поддержкиThe study was performed without external fundingReferencesГильдеева ГН, Белостоцкий АВ. Концепция Quality-by-Design как ключевой элемент в обеспечении качества лекарственных препаратов. Ремедиум. 2017;(3):54–8. https://doi.org/10.21518/1561-5936-2017-3-54-58Gildeeva GN, Belostotsky AV Quality-by-Design concept as the key element in ensuring the quality of drugs. Remedium. 2017;(3):54–8 (In Russ.). https://doi.org/10.21518/1561-5936-2017-3-54-58Kapadia R, Shevalkar G, Das U, Singhai V, Bari D, Pardeshi CV. Introduction to Quality by Design. In: Jain NK, Bajwa N, eds. Introduction to Quality by Design (QbD). Springer Singapore; 2024. https://doi.org/10.1007/978-981-99-8034-5_1Kapadia R, Shevalkar G, Das U, Singhai V, Bari D, Pardeshi CV. Introduction to Quality by Design. In: Jain NK, Bajwa N, eds. Introduction to Quality by Design (QbD). Springer Singapore; 2024. https://doi.org/10.1007/978-981-99-8034-5_1Divya M, Veeresh Babu P. QbD: A new horizon in pharmaceutical product development. Int J Pharm Pharm Res. 2023;26(4):286–301.Divya M, Veeresh Babu P. QbD: A new horizon in pharmaceutical product development. Int J Pharm Pharm Res. 2023;26(4):286–301.Mohurle SM, Asnani AJ, Chaple DR, Kurian JK, Bais AG. Quality by Design (QbD): An emerging trend in improving quality & development of pharmaceuticals. Saudi J Med Pharm Sci. 2019;5(12):1132–8. https://doi.org/10.36348/sjmps.2019.v05i12.019Mohurle SM, Asnani AJ, Chaple DR, Kurian JK, Bais AG. Quality by Design (QbD): An emerging trend in improving quality & development of pharmaceuticals. Saudi J Med Pharm Sci. 2019;5(12):1132–8. https://doi.org/10.36348/sjmps.2019.v05i12.019Juran JM. Juran on quality by design: The new steps for planning quality into goods and services. Free Press; 1992Juran JM. Juran on quality by design: The new steps for planning quality into goods and services. Free Press; 1992Darkunde SL. A review on quality by design. Int J Pharm Chem Anal. 2018;5(1):1–6. https://doi.org/10.18231/2394-2797.2018.0001Darkunde SL. A review on quality by design. Int J Pharm Chem Anal. 2018;5(1):1–6. https://doi.org/10.18231/2394-2797.2018.0001Yu LX, Amidon G, Khan MA, Hoag SW, Polli J, Raju GK, Woodcock J. Understanding pharmaceutical quality by design. AAPS J. 2014;16(4):771–83. https://doi.org/10.1208/s12248-014-9598-3Yu LX, Amidon G, Khan MA, Hoag SW, Polli J, Raju GK, Woodcock J. Understanding pharmaceutical quality by design. AAPS J. 2014;16(4):771–83. https://doi.org/10.1208/s12248-014-9598-3Gandhi A, Roy C. Quality by Design (QbD) in pharmaceutical industry: Tools, perspectives and challenges. Pharma­Tutor. 2016;4(11):12–20.Gandhi A, Roy C. Quality by Design (QbD) in pharmaceutical industry: Tools, perspectives and challenges. Pharma­Tutor. 2016;4(11):12–20.Рожнова СА, Цыпкина АВ. Анализ возможности применения принципа QbD к процессу разработки лекарственных средств на отечественных фармацевтических предприятиях. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(4):20–6. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2019-8-4-20-26Rozhnova SA, Tsypkina AV. Comparative analysis of the QbD approach in the pharmaceutical industry. Drug Development & Registration. 2019;8(4):20–6 (In Russ.). https://doi.org/10.33380/2305-2066-2019-8-4-20-26Демина НБ. Биофармацевтическая классификационная система как инструмент разработки дизайна и технологии лекарственной формы. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(2):56–60. EDN: UQBIHQDemina NB. Biopharmaceutical classification system as a tool for the development of drug formulations and their designs. Drug Development & Registration. 2017;(2):56–60 (In Russ.). EDN: UQBIHQSamineni R, Chimakurthy J, Konidala S. Emerging role of biopharmaceutical classification and biopharmaceutical drug disposition system in dosage form development: A systematic review. Turk J Pharm Sci. 2022;19(6):706–13. https://doi.org/10.4274/tjps.galenos.2021.73554Samineni R, Chimakurthy J, Konidala S. Emerging role of biopharmaceutical classification and biopharmaceutical drug disposition system in dosage form development: A systematic review. Turk J Pharm Sci. 2022;19(6):706–13. https://doi.org/10.4274/tjps.galenos.2021.73554Емшанова СВ. Промышленный контроль формы и размера частиц лекарственных субстанций. Фармацевтические технологии и упаковка. 2007;(10):48–57 https://www.medbusiness.ru/365.phpEmshanova SV. Industrial control of the shape and size of drug substance particles. Pharmaceutical Technology and Packaging. 2007;(10):48–57 (In Russ.). https://www.medbusiness.ru/365.phpЕмшанова СВ, Садчикова НП, Зуев АП. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ. Химико-фармацевтический журнал. 2007;41(1):41–9. EDN: TAKYKV https://doi.org/10.1007/s11094-007-0010-9Emshanova SV, Sadchikova NP, Zuev AP. Drug particle shape and size control: A necessary factor for high-quality drug production. Pharm Chem J. 2007;41(1):40–9. https://doi.org/10.1007/s11094-007-0010-9Новик ЕС, Доренская АВ, Борисова НА, Гунар ОВ. Методы оценки формы частиц в фармацевтической отрасли. Фармация. 2017;66(4):3–6. EDN: YTFJFHNovik ES, Dorenskaya AV, Bori­sova NA, Gunar OV. Methods of assessing the particle shape in pharmaceutical industry. Pharmacy. 2017;66(4):3–6 (In Russ.). EDN: YTFJFHЕмшанова СВ, Абрамович РА, Потанина ОГ. Влияние формы и размера частиц субстанций на качество готовых лекарственных средств. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2014;(7):45–63. EDN: TBZYSREmshanova SV, Abramovich RA, Potanina OG. Influence form and size particles of substances on the finished dosage forms quality. Drug Development & Registration. 2014;(7):45–63 (In Russ.). EDN: TBZYSRТаусенев ДС, Торстен Х. Гранулометрический анализ порошков, суспензий и аэрозолей в фармацевтической промышленности. Лаборатория и производство. 2021;(5):52–5. EDN: PPNVUSТаусенев ДС, Торстен Х. Гранулометрический анализ порошков, суспензий и аэрозолей в фармацевтической промышленности. Лаборатория и производство. 2021;(5):52–5. Tausenev DS, Torsten H. Granulometric analysis of powders, suspensions and aerosols in the pharmaceutical industry. Laboratory and Production. 2021;(5):52–5 (In Russ.). EDN: PPNVUSZelesky T, Baertschi SW, Foti C, Allain LR, Hostyn S, Franca JR, et al. Pharmaceutical forced degradation (stress testing) endpoints: A scientific rationale and industry perspective. J Pharm Sci. 2023;112(12):2948–64. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2023.09.003Zelesky T, Baertschi SW, Foti C, Allain LR, Hostyn S, Franca JR, et al. Pharmaceutical forced degradation (stress testing) endpoints: A scientific rationale and industry perspective. J Pharm Sci. 2023;112(12):2948–64. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2023.09.003Фармацевтическая разработка и особенности ее аналитического сопровождения. В кн.: Карлина М.В., Косман В.М., Арчакова О.А. и др. Консультант GLP-Planet 2024. Мнение фармацевтической отрасли. Санкт-Петербург: Акционерное общество «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ»; 2024. С. 25–48. https://cdn.glp-planet.com/2024/book/consultant-glp-planet-2024.pdfPharmaceutical development and its analytical coverage. In: Karlina MV, Kosman VM, Archakova OA, et al. Consultant for GLP-Planet 2024. Opinion of the Pharmaceutical Industry. Saint Petersburg: Research-and-manufacturing company “HOME OF PHARMACY”; 2024. P. 25–48. (In Russ.) https://cdn.glp-planet.com/2024/book/consultant-glp-planet-2024.pdfМитькина ЛИ, Ковалева ЕЛ, Прокопов ИА Стресс-исследования и фотостабильность как часть данных по фармацевтической разработке лекарственного средства. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015;(2):9–12. EDN: UBVIUJMit’kina LI, Kovaleva EL, Prokopov IA. Stress studies and photostability as a part of pharmaceutical drug development data. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2015;(2):9–12 (In Russ.). EDN: UBVIUJHildebrandt C, Gopireddy SR, Scherließ R, Urbanetz NA. Assessment of material and process attributes’ influence on tablet quality using a QbD and DEM combined approach. Powder Technol. 2019;345(1):390–404. https://doi.org/10.1016/j.powtec.2019.01.015Hildebrandt C, Gopireddy SR, Scherließ R, Urbanetz NA. Assessment of material and process attributes’ influence on tablet quality using a QbD and DEM combined approach. Powder Technol. 2019;345(1):390–404. https://doi.org/10.1016/j.powtec.2019.01.015Azad MA, Capellades G, Wang AB, Klee DM, Hammersmith G, Rapp K, et al. Myerson impact of critical material attributes (CMAs)-particle shape on miniature pharmaceutical unit operations. AAPS PharmSciTech. 2021;22:98. https://doi.org/10.1208/s12249-020-01915-6Azad MA, Capellades G, Wang AB, Klee DM, Hammersmith G, Rapp K, et al. Myerson impact of critical material attributes (CMAs)-particle shape on miniature pharmaceutical unit operations. AAPS PharmSciTech. 2021;22:98. https://doi.org/10.1208/s12249-020-01915-6Косенко ВВ, Новиков ЯС, Егорова СН, Евтеев ВА, Бунятян НД. Роль и безопасность вспомогательных веществ в лекарственной форме «сиропы»: обзор. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2025;15(2):190–205. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-2-190-205Kosenko VV, Novikov YaS, Egorova SN, Evteev VA., Bunyatyan ND. Role and safety of excipients in syrups (review). Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2025;15(2):190–205 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-2-190-205Sonali J, Ravi PS. Drug-excipient compatibility study through a novel vial-in-vial experimental setup: A benchmark study. AAPS PharmSciTech. 2023;24(5):117. https://doi.org/10.1208/s12249-023-02573-0Sonali J, Ravi PS. Drug-excipient compatibility study through a novel vial-in-vial experimental setup: A benchmark study. AAPS PharmSciTech. 2023;24(5):117. https://doi.org/10.1208/s12249-023-02573-0Patel P, Ahir A, Patel V, Manani L, Patel C. Drug-excipient compatibility studies: First step for dosage form development. The Pharma Innovation Journal. 2015;4(5):14–20.Patel P, Ahir A, Patel V, Manani L, Patel C. Drug-excipient compatibility studies: First step for dosage form development. The Pharma Innovation Journal. 2015;4(5):14–20.Darji MA, Lalge RM, Marathe SP, Mulay TD, Fatima T, Alshammari A, et al. Excipient stability in oral solid dosage forms: A review. AAPS PharmSciTech. 2018;19(1):12–26. https://doi.org/10.1208/s12249-017-0864-4Darji MA, Lalge RM, Marathe SP, Mulay TD, Fatima T, Alshammari A, et al. Excipient stability in oral solid dosage forms: A review. AAPS PharmSciTech. 2018;19(1):12–26. https://doi.org/10.1208/s12249-017-0864-4Эпштейн НА Совместимость лекарственных и вспомогательных веществ при разработке лекарственных форм. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(7):50–60. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-7-50-60Epstein NA. Compatibility of medicinal and excipient substances in the development of medicinal formulations. Pharm Chem J. 2018;52(7):648–57. https://doi.org/10.1007/s11094-018-1876-4Tanaka T, Hanaoka H, Sakurai S. Optimization of the quality by design approach for gene therapy products: A case study for adeno-associated viral vectors. Eur J Pharm Biopharm. 2020;155:88–102. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2020.08.002Tanaka T, Hanaoka H, Sakurai S. Optimization of the quality by design approach for gene therapy products: A case study for adeno-associated viral vectors. Eur J Pharm Biopharm. 2020;155:88–102. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2020.08.002Сухоруков АА, Вирко ВА. Концепция Quality by Design как элемент фармацевтической разработки биопрепаратов. В кн.: Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения. Сборник статей IX Международной научно-практической конференции молодых ученых и студентов. Екатеринбург; 2024. С. 1104–7.Sukhorukov AA, Virko VA. Concept of quality by design as an element of pharmaceutical development of biological products. In: Current Issues of Modern Medicine, Science and Health Care. Collection of Articles of the IX International Scientific and Practical Conference of Young Scientists and Students. Ekaterinburg; 2024. P. 1104–7 (In Russ.).Ким МЕ. Валидация технологии комбинированного двухкомпонентного противотуберкулезного препарата РИЗЭФ 150/75. Здоровье и образование. 2017;19(12):292–6. https://doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-19-12-292-296Kim ME. Validation of technology of combined two-component anti-TB drug RIZEF 150/75. Health and Education Millennium. 2017;19(12):292–6 (In Russ.). https://doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-19-12-292-296Тишков СВ, Блынская ЕВ, Алексеев КВ, Алексеев ВК. Особенности методов анализа, оценки и контроля рисков в фармацевтической разработке. Российский биотерапевтический журнал. 2023;22(1):28–41. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2023-22-1-28-41Tishkov SV, Blynskaya EV, Alekseev KV, Alekseev VK. Features of risk analysis, assessment and control methods in pharmaceutical development. Russian Journal of Biotherapy. 2023;22(1):28–41 (In Russ.). https://doi.org/10.17650/1726-9784-2023-22-1-28-41Косенко ВВ, Болотова АВ, Гаврилов АС, Бунятян НД, Евтеев ВА, Шевченко АМ, Прокофьев АБ. Технология формирования таблеток-ядер сложной геометрической формы для покрытия оболочкой на примере поливитаминного препарата. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2025;15(2):179–89. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-2-179-189Kosenko VV, Bolotova AV, Gavrilov AS, Bunyatyan ND, Evteev VA, Shevchenko AM, Prokofiev AB. A techno­logy for forming tablet cores of complex geometric shapes for further coating, with a multivitamin pro­duct as a case study. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2025;15(2):179–89 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-2-179-189Карлина МВ, Косман ВМ, Кузнецова АИ, Балабаньян ВЮ, Фазылов МФ, Макарова МН и др. Лабораторный этап фармацевтической разработки воспроизведенного лекарственного препарата Роксадустат для перорального применения. Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2024;(3):53–70.Karlina MV, Kosman VM, Kuznetsova AI, Balabanyan VYu, Fazylov MF, Makarova MN, et al. Laboratory stage of pharmaceutical development of a generic drug Roxadustat for oral use. Journal of Pharmaceuticals Quality Assurance Issues. 2024;(3):53–70 (In Russ.). EDN: HRUEJZ

The authors declare that there are no conflicts of interest present.