vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2025-15-3-262-277vedomostiregmed-732Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: КУРС НА ТРАНСЛЯЦИОННОСТЬPRECLINICAL TRIALS: A COURSE TOWARDS TRANSLATIONALITYИнтерпретация данных токсикологических исследований лекарственных средств при определении дозы, не вызывающей видимых нежелательных эффектов (NOAEL)Interpretation of toxicological research data in establishing the no observed adverse effect level (NOAEL) for medicinal productshttps://orcid.org/0000-0003-1451-7716КрышеньК. Л.KryshenK. L.

Крышень Кирилл Леонидович, канд. биол. наук 

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Kirill L. Kryshen, Cand. Sci. (Biol.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

kryshen.kl@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7656-991XГущинЯ. А.GushchinYa. A.

Гущин Ярослав Александрович

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Yaroslav A. Gushchin

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

info@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6866-5741ФаустоваН. М.FaustovaN. M.

Фаустова Наталья Михайловна, канд. хим. наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Natalia M. Faustova, Cand. Sci. (Chem.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

info@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0247-0378ГущинаС. В.GushchinaS. V.

Гущина Светлана Валерьевна

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Svetlana V. Gushchina

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

info@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1299-0200УстенкоЖ. У.UstenkoZh. Yu.

Устенко Жанна Юрьевна, канд. вет. наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Zhanna Yu. Ustenko, Cand. Sci. (Vet.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

info@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3203-9869КательниковаА. Е.KatelnikovaA. E.

Кательникова Анастасия Евгеньевна, канд. мед. наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Anastasiya E. Katelnikova, Cand. Sci. (Med.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

info@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9846-8335СултановаК. Т.SultanovaK. T.

Султанова Кира Тимуровна, канд. мед. наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Kira T. Sultanova, Cand. Sci. (Med.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

info@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7478-4942МатичинА. А.MatichinA. A.

Матичин Александр Алексеевич

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Аlexandr А. Matichin

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

info@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1009-3963ВавиловаВ. А.VavilovaV. A.

Вавилова Валерия Александровна

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Valeria А. Vavilova

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

info@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6573-3112МуразовЯ. Г.MurazovYa. G.

Муразов Ярослав Геннадьевич, канд. биол. наук 

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Yaroslav G. Murazov, Cand. Sci. (Biol.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

https://orcid.org/0000-0002-9828-3242МирошниковМ. В.MiroshnikovM. V.

Мирошников Михаил Владимирович, канд. мед. наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Мikhail V. Miroshnikov, Cand. Sci. (Med.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

info@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0740-9357КовалеваМ. А.KovalevaM. A.

Ковалева Мария Александровна, канд. биол. наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Мariya А. Kovaleva, Cand. Sci. (Biol.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

info@doclinika.ruШубинД. В.ShubinD. V.

Шубин Дмитрий Валерьевич

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Dmitriy V. Shubin

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

info@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2447-7888МакаровВ. Г.MakarovV. G.

Макаров Валерий Геннадьевич, д-р мед. наук, профессор 

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663, Российская Федерация

Valeriy G. Makarov, Dr. Sci. (Med.), Professor

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

info@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМ. Н.MakarovaM. N.

Макарова Марина Николаевна, д-р мед. наук 

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Мarina N. Makarova, Dr. Sci. (Med.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

info@doclinika.ruАкционерное общество «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ»РоссияResearch-and-manufacturing company “HOME OF PHARMACY”Russian Federation202502072025153262277Copyright © Крышень К.Л., Гущин Я.А., Фаустова Н.М., Гущина С.В., Устенко Ж.У., Кательникова А.Е., Султанова К.Т., Матичин А.А., Вавилова В.А., Муразов Я.Г., Мирошников М.В., Ковалева М.А., Шубин Д.В., Макаров В.Г., Макарова М.Н., 20252025Крышень К.Л., Гущин Я.А., Фаустова Н.М., Гущина С.В., Устенко Ж.У., Кательникова А.Е., Султанова К.Т., Матичин А.А., Вавилова В.А., Муразов Я.Г., Мирошников М.В., Ковалева М.А., Шубин Д.В., Макаров В.Г., Макарова М.Н.Kryshen K.L., Gushchin Y.A., Faustova N.M., Gushchina S.V., Ustenko Z.Y., Katelnikova A.E., Sultanova K.T., Matichin A.A., Vavilova V.A., Murazov Y.G., Miroshnikov M.V., Kovaleva M.A., Shubin D.V., Makarov V.G., Makarova M.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/732ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Токсикологические исследования лекарственных средств на лабораторных животных — обязательный этап оценки риска применения лекарственных средств, направленный на выявление токсических эффектов, их потенциальной обратимости и зависимости от дозы и (или) системной экспозиции. Основным количественным результатом токсикологических исследований является доза, не вызывающая видимых нежелательных эффектов (NOAEL). Ключевым практическим применением NOAEL является выбор стартовой дозы для ранних фаз клинических исследований. Для выбора NOAEL необходимо четко определить, какие именно изменения следует считать нежелательными. Дизайн токсикологического исследования является сложным и включает в себя широкий спектр оцениваемых параметров: физиологических, инструментальных, клинико-лабораторных, патоморфологических. По окончании эксперимента накапливается большой массив данных, который требуется проанализировать и дать научно обоснованную оценку обнаруженным изменениям.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Разработка комплексного подхода к интерпретации данных токсикологических исследований лекарственных средств, направленного на повышение объективности при установлении дозы NOAEL.

ОБСУЖДЕНИЕ

ОБСУЖДЕНИЕ. Ввиду отсутствия терминологической строгости в описании дозы NOAEL в работе предпринята попытка по унификации этого термина. Отдельное внимание уделено вопросу биологической значимости наблюдаемых изменений, а также описанию критериев для определения их нежелательности. Разработанная схема интерпретации экспериментальных данных включает три последовательных этапа: анализ взаимосвязи между наблюдаемым эффектом и введением тестируемого объекта; оценка размера эффекта и (или) степени изменений; определение характера выявленных изменений с точки зрения их нежелательности, включая оценку их обратимости, фармакодинамической приемлемости, возможности развития адаптационной реакции и др. Ключевым элементом предложенной методологии является принцип весомости доказательств (Weight-of-Evidence), который позволяет ранжировать выявленные нежелательные эффекты по их значимости и интегрировать их в единую систему оценки.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Разработанный комплексный подход, основанный на многофакторном анализе данных (включая количественные и качественные показатели) и принципе оценки весомости доказательств, может повысить объективность оценки наблюдаемых эффектов и определении дозы, не вызывающей видимых нежелательных эффектов (NOAEL).

INTRODUCTION

INTRODUCTION. Toxicological studies of new pharmaceuticals in laboratory animals represent an obligatory stage in drug risk assessment, designed to identify toxic effects, their potential reversibility, and dependence on dose and/or systemic exposure. The primary quantitative outcome of these studies is the no-observed-adverse-effect level (NOAEL), whose key practical application involves determining the starting dose for early-phase human clinical trials. The very definition of NOAEL raises the fundamental question: which experimental changes should be classified as adverse? Toxicology study designs are complex, incorporating a comprehensive range of evaluation parameters including physiological, instrumental, clinical laboratory, and pathological morphological assessments. Upon study completion, researchers accumulate extensive datasets requiring rigorous scientific analysis and evidence-based interpretation of all detected changes.

AIM

AIM. The aim of this study is to develop a comprehensive methodology for interpreting toxicological data to enhance objectivity in NOAEL determination.

DISCUSSION

DISCUSSION. Due to the lack of terminological rigor in describing the NOAEL dose, the present work attempts to unify this term. Particular attention is given to the issue of biological significance of observed changes, as well as the description of criteria for determining their adversity. The developed scheme for interpreting experimental data encompasses three consecutive stages: analysis of the relationship between the observed effect and the administration of the test object; assessment of the effect size and/or degree of changes; determination of the nature of the identified changes in terms of their adversity, including evaluation of their reversibility, pharmacodynamic acceptability, potential for developing an adaptive response, and others. The cornerstone of the proposed methodology is the Weight-of-Evidence principle, which enables ranking of identified adverse effects according to their significance and their integration into a unified assessment system.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. The developed integrated approach, based on multifactorial data analysis (including quantitative and qualitative indicators) and the Weight-of-Evidence assessment principle, can enhance the objectivity of evaluating observed effects and determining the No Observed Adverse Effect Level (NOAEL).

токсикологические исследованиялабораторные животныебиологическая значимостьнежелательные эффектыдозане вызывающая видимых нежелательных эффектовNOAELпринцип оценки весомости доказательствдоклинические исследованияtoxicological studieslaboratory animalsbiological significanceadverse effectsNOAEL (No Observed Adverse Effect Level)Weight-of-Evidence principlepreclinical studiesThe study was performed without external fundingReferencesPalazzi X, Burkhardt JE, Caplain H, Dellarco V, Fant P, Foster JR, et al. Characterizing “adversity” of pathology findings in nonclinical toxicity studies: Results from the 4th ESTP International Expert Workshop. Toxicol Pathol. 2016;44(6):810–24. https://doi.org/10.1177/0192623316642527Palazzi X, Burkhardt JE, Caplain H, Dellarco V, Fant P, Foster JR, et al. Characterizing “adversity” of pathology findings in nonclinical toxicity studies: Results from the 4th ESTP International Expert Workshop. Toxicol Pathol. 2016;44(6):810–24. https://doi.org/10.1177/0192623316642527Lewis RW, Billington R, Debryune E, Gamer A, Lang B, Carpanini F. Recognition of adverse and nonadverse effects in toxicity studies. Toxicol Pathol. 2002;30(1):66–74. https://doi.org/10.1080/01926230252824725Lewis RW, Billington R, Debryune E, Gamer A, Lang B, Carpanini F. Recognition of adverse and nonadverse effects in toxicity studies. Toxicol Pathol. 2002;30(1):66–74. https://doi.org/10.1080/01926230252824725Dorato MA, Engelhardt JA. The no-observed-adverse-effect-level in drug safety evaluations: use, issues, and definition(s). Regul Toxicol Pharmacol. 2005;42(3):265–74. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2005.05.004Dorato MA, Engelhardt JA. The no-observed-adverse-effect-level in drug safety evaluations: use, issues, and definition(s). Regul Toxicol Pharmacol. 2005;42(3):265–74. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2005.05.004Park YC, Cho MH. A new way in deciding NOAEL based on the findings from GLP-toxicity test. Toxicol Res. 2011;27(3):133–5. https://doi.org/10.5487/tr.2011.27.3.133Park YC, Cho MH. A new way in deciding NOAEL based on the findings from GLP-toxicity test. Toxicol Res. 2011;27(3):133–5. https://doi.org/10.5487/tr.2011.27.3.133Keller DA, Juberg DR, Catlin N, Farland WH, Hess FG, Wolf DC, Doerrer NG. Identification and characterization of adverse effects in 21st century toxicology. Toxicol Sci. 2012;126(2):291–7. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfr350Keller DA, Juberg DR, Catlin N, Farland WH, Hess FG, Wolf DC, Doerrer NG. Identification and characterization of adverse effects in 21st century toxicology. Toxicol Sci. 2012;126(2):291–7. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfr350Kerlin R, Bolon B, Burkhardt J, Francke S, Greaves P, Meador V, et al. Scientific and regulatory policy committee: Recommended (“best”) practices for determining, communicating, and using adverse effect data from nonclinical studies. Toxicol Pathol. 2016;44(2):147–62. https://doi.org/10.1177/0192623315623265Kerlin R, Bolon B, Burkhardt J, Francke S, Greaves P, Meador V, et al. Scientific and regulatory policy committee: Recommended (“best”) practices for determining, communicating, and using adverse effect data from nonclinical studies. Toxicol Pathol. 2016;44(2):147–62. https://doi.org/10.1177/0192623315623265Kale VP, Bebenek I, Ghantous H, Kapeghian J, Singh BP, Thomas LJ. Practical considerations in determining adversity and the No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) in Nonclinical Safety Studies: Challenges, perspectives and case studies. Int J Toxicol. 2022;41(2):143–62. https://doi.org/10.1177/10915818211073047Kale VP, Bebenek I, Ghantous H, Kapeghian J, Singh BP, Thomas LJ. Practical considerations in determining adversity and the No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) in Nonclinical Safety Studies: Challenges, perspectives and case studies. Int J Toxicol. 2022;41(2):143–62. https://doi.org/10.1177/10915818211073047Енгалычева ГН, Сюбаев РД. Выбор высокой дозы для изучения общетоксического действия новых лекарственных средств. Безопасность и риск фармакотерапии. 2023;11(2):145–54. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-2-145-154Engalycheva GN, Syubaev RD. High dose selection for general toxicity studies of new medicines. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2023;11(2):145–54 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-2-145-154Chrominski K., Magdalena T. Comparison of outlier detection methods in biomedical data, Journal of Medical Informatics & Technologies. 2010; 16.Chrominski K., Magdalena T. Comparison of outlier detection methods in biomedical data, Journal of Medical Informatics & Technologies. 2010; 16.Hothorn LA. Statistical evaluation of toxicological bioassays – A review. Toxicol Res. 2014;3(6):418–32. https://doi.org/10.1039/c4tx00047aHothorn LA. Statistical evaluation of toxicological bioassays – A review. Toxicol Res. 2014;3(6):418–32. https://doi.org/10.1039/c4tx00047aVandenberg LN, Colborn T, Hayes TB, Heindel JJ, Jacobs DR Jr, Lee DH, et al. Hormones and endocrine-disrupting chemicals: Low-dose effects and nonmonotonic dose responses. Endocr Rev. 2012;33(3):378–455. https://doi.org/10.1210/er.2011-1050Vandenberg LN, Colborn T, Hayes TB, Heindel JJ, Jacobs DR Jr, Lee DH, et al. Hormones and endocrine-disrupting chemicals: Low-dose effects and nonmonotonic dose responses. Endocr Rev. 2012;33(3):378–455. https://doi.org/10.1210/er.2011-1050Owen RA, Heywood R. Age-related variations in renal structure and function in Sprague-Dawley rats. Toxicol Pathol. 1986;14(2):158–67. https://doi.org/10.1177/019262338601400203Owen RA, Heywood R. Age-related variations in renal structure and function in Sprague-Dawley rats. Toxicol Pathol. 1986;14(2):158–67. https://doi.org/10.1177/019262338601400203Chandra M, Riley MG, Johnson DE. Spontaneous neoplasms in aged Sprague–Dawley rats. Arch Toxicol. 1992;66(7):496–502. https://doi.org/10.1007/BF01970675Chandra M, Riley MG, Johnson DE. Spontaneous neoplasms in aged Sprague–Dawley rats. Arch Toxicol. 1992;66(7):496–502. https://doi.org/10.1007/BF01970675Poteracki J, Walsh KM. Spontaneous neoplasms in control Wistar rats: A comparison of reviews. Toxicol Sci. 1998;45(1):1–8. https://doi.org/10.1006/toxs.1998.2493Poteracki J, Walsh KM. Spontaneous neoplasms in control Wistar rats: A comparison of reviews. Toxicol Sci. 1998;45(1):1–8. https://doi.org/10.1006/toxs.1998.2493McInnes E. Common spontaneous and background lesions in laboratory animals: principles and practices of laboratory animal pathology for study personnel. In: McInnes E, ed. Pathology for toxicologists. Chennai: Wiley; 2017. P. 59–71. https://doi.org/10.1002/9781118755174.ch4McInnes E. Common spontaneous and background lesions in laboratory animals: principles and practices of laboratory animal pathology for study personnel. In: McInnes E, ed. Pathology for toxicologists. Chennai: Wiley; 2017. P. 59–71. https://doi.org/10.1002/9781118755174.ch4Chamanza R, Marxfeld HA, Blanco AI, Naylor SW, Bradley AE. Incidences and range of spontaneous findings in control cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) used in toxicity studies. Toxicol Pathol. 2010;38(4):642–57. https://doi.org/10.1177/0192623310368981Chamanza R, Marxfeld HA, Blanco AI, Naylor SW, Bradley AE. Incidences and range of spontaneous findings in control cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) used in toxicity studies. Toxicol Pathol. 2010;38(4):642–57. https://doi.org/10.1177/0192623310368981Беляева ЕВ, Рыбакова АВ, Гущин ЯА, Ваганова ДС, Коптяева КЕ, Мужикян АА и др. Патоморфологическая диагностика легких при различных методах эвтаназии лабораторных животных. Лабораторные животные для научных исследований. 2018;(3):49–60. https://doi.org/10.29296/2618723X-2018-03-05Belyaeva EV, Rybakova АV, Guschin YaA, Vaganova DS, Koptyaeva КЕ, Muzhikyan AA, et al. Pathomorphological diagnostics of lungs at various methods of euthanasia of laboratory animals. Laboratory Animals for Science. 2018;(3):49–60 (In Russ.). https://doi.org/10.29296/2618723X-2018-03-05Ramot Y, Ben-Eliahu S, Kagan L, Ezov N, Nyska A. Subcutaneous and intraperitoneal lipogranulomas following subcutaneous injection of olive oil in Sprague–Dawley rats. Toxicol Pathol. 2009;37(7):882–6. https://doi.org/10.1177/0192623309347911Ramot Y, Ben-Eliahu S, Kagan L, Ezov N, Nyska A. Subcutaneous and intraperitoneal lipogranulomas following subcutaneous injection of olive oil in Sprague–Dawley rats. Toxicol Pathol. 2009;37(7):882–6. https://doi.org/10.1177/0192623309347911He P, Zou Y, Hu Z. Advances in aluminum hydroxide-based adjuvant research and its mechanism. Hum Vaccin Immunother. 2015;11(2):477–88. https://doi.org/10.1080/21645515.2014.1004026He P, Zou Y, Hu Z. Advances in aluminum hydroxide-based adjuvant research and its mechanism. Hum Vaccin Immunother. 2015;11(2):477–88. https://doi.org/10.1080/21645515.2014.1004026Talbot SR, Biernot S, Bleich A, van Dijk RM, Ernst L, Häger C, et al. Defining body-weight reduction as a humane endpoint: a critical appraisal. Lab Anim. 2020;54(1):99–110. https://doi.org/10.1177/0023677219883319Talbot SR, Biernot S, Bleich A, van Dijk RM, Ernst L, Häger C, et al. Defining body-weight reduction as a humane endpoint: a critical appraisal. Lab Anim. 2020;54(1):99–110. https://doi.org/10.1177/0023677219883319Sullivan GM, Feinn R. Using effect size – or why the p value is not enough. J Grad Med Educ. 2012;4(3):279–82. https://doi.org/10.4300/JGME-D-12-00156.1Sullivan GM, Feinn R. Using effect size – or why the p value is not enough. J Grad Med Educ. 2012;4(3):279–82. https://doi.org/10.4300/JGME-D-12-00156.1Carneiro CFD, Moulin TC, Macleod MR, Amaral OB. Effect size and statistical power in the rodent fear conditioning literature – A systematic review. PLoS One. 2018;13(4):e0196258. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0196258Carneiro CFD, Moulin TC, Macleod MR, Amaral OB. Effect size and statistical power in the rodent fear conditioning literature – A systematic review. PLoS One. 2018;13(4):e0196258. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0196258Kobayashi A, Suzuki Y, Sugai S. Specificity of transaminase activities in the prediction of drug-induced hepatotoxicity. J Toxicol Sci. 2020;45(9):515–37. https://doi.org/10.2131/jts.45.515Kobayashi A, Suzuki Y, Sugai S. Specificity of transaminase activities in the prediction of drug-induced hepatotoxicity. J Toxicol Sci. 2020;45(9):515–37. https://doi.org/10.2131/jts.45.515Hall RL. Lies, damn lies, and reference intervals (or hysterical control values for clinical pathology data). Toxicol Pathol. 1997;25(6):647–9. https://doi.org/10.1177/019262339702500617Hall RL. Lies, damn lies, and reference intervals (or hysterical control values for clinical pathology data). Toxicol Pathol. 1997;25(6):647–9. https://doi.org/10.1177/019262339702500617Burger GT, Renne RA, Sagartz JW, Ayres PH, Coggins CR, Mosberg AT, et al. Histologic changes in the respiratory tract induced by inhalation of xenobiotics: physiologic adaptation or toxicity? Toxicol Appl Pharmacol. 1989;101(3):521–42. https://doi.org/10.1016/0041-008x(89)90200-7Burger GT, Renne RA, Sagartz JW, Ayres PH, Coggins CR, Mosberg AT, et al. Histologic changes in the respiratory tract induced by inhalation of xenobiotics: physiologic adaptation or toxicity? Toxicol Appl Pharmacol. 1989;101(3):521–42. https://doi.org/10.1016/0041-008x(89)90200-7Kaufmann W, Bader R, Ernst H, Harada T, Hardisty J, Kittel B, et al. 1st international ESTP expert workshop: “Larynx squamous metaplasia”. A re-consideration of morphologic and diagnostic approaches in rodent studies and its relevance for human assessment. Exp Toxicol Pathol. 2009;61(6):591–603. https://doi.org/10.1016/j.etp.2009.01.001Kaufmann W, Bader R, Ernst H, Harada T, Hardisty J, Kittel B, et al. 1st international ESTP expert workshop: “Larynx squamous metaplasia”. A re-consideration of morphologic and diagnostic approaches in rodent studies and its relevance for human assessment. Exp Toxicol Pathol. 2009;61(6):591–603. https://doi.org/10.1016/j.etp.2009.01.001Hall AP, Elcombe CR, Foster JR, Harada T, Kaufmann W, Knippel A, et al. Liver hypertrophy: a review of adaptive (adverse and non-adverse) changes – conclusions from the 3rd International ESTP Expert Workshop. Toxicol Pathol. 2012;40(7):971–94. https://doi.org/10.1177/0192623312448935Hall AP, Elcombe CR, Foster JR, Harada T, Kaufmann W, Knippel A, et al. Liver hypertrophy: a review of adaptive (adverse and non-adverse) changes – conclusions from the 3rd International ESTP Expert Workshop. Toxicol Pathol. 2012;40(7):971–94. https://doi.org/10.1177/0192623312448935Mathiasen JR, Moser VC. The Irwin test and Functional Observational Battery (FOB) for assessing the effects of compounds on behavior, physiology, and safety pharmacology in rodents. Curr Protoc. 2023;3(5):e780. https://doi.org/10.1002/cpz1.780Mathiasen JR, Moser VC. The Irwin test and Functional Observational Battery (FOB) for assessing the effects of compounds on behavior, physiology, and safety pharmacology in rodents. Curr Protoc. 2023;3(5):e780. https://doi.org/10.1002/cpz1.780Perry R, Farris G, Bienvenu JG, Dean C Jr, Foley G, Mahrt C, et al. Society of Toxicologic Pathology position paper on best practices on recovery studies: the role of the anatomic pathologist. Toxicol Pathol. 2013;41(8):1159–69. https://doi.org/10.1177/0192623313481513Perry R, Farris G, Bienvenu JG, Dean C Jr, Foley G, Mahrt C, et al. Society of Toxicologic Pathology position paper on best practices on recovery studies: the role of the anatomic pathologist. Toxicol Pathol. 2013;41(8):1159–69. https://doi.org/10.1177/0192623313481513Енгалычева Г.Н., Сюбаев Р.Д. WoE-анализ и ключевые факторы риска при доклинической разработке лекарственных препаратов: обзор. Безопасность и риск фармакотерапии. 2024;12(4):463–476. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-12-4-463-476Engalycheva G.N., Syubaev R.D. WoE analysis and key risk factors in preclinical development of medicinal products: a review. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2024;12(4):463–476. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-12-4-463-476

The authors declare that there are no conflicts of interest present.