vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2024-14-5-553-560vedomostiregmed-712Research ArticleКОНТРОЛЬ КАЧЕСТВАQUALITY CONTROLАнализ современных подходов к контролю содержания депрессорных веществAnalysis of Current Approaches to Monitoring the Content of Depressor Substanceshttps://orcid.org/0000-0002-6728-594XЧечетоваЕ. О.ChechetovaE. O.

Чечетова Екатерина Олеговна.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Ekaterina O. Chechetova.

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

stepanuk@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2656-8131БатуашвилиТ. А.BatuashviliT. A.

Батуашвили Тамара Ариеловна - канд. биол. наук.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Tamara A. Batuashvili - Cand. Sci. (Biol.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

https://orcid.org/0000-0001-8615-952XНеугодоваН. П.NeugodovaN. P.

Неугодова Наталия Петровна - канд. биол. наук.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Natalia P. Neugodova - Cand. Sci. (Biol.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202403112024145553560Copyright © Чечетова Е.О., Батуашвили Т.А., Неугодова Н.П., 20242024Чечетова Е.О., Батуашвили Т.А., Неугодова Н.П.Chechetova E.O., Batuashvili T.A., Neugodova N.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/712ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Использование биологического сырья при получении лекарственных средств (ЛС) является причиной возможного загрязнения продукта депрессорными примесями, такими как гистамин, ацетилхолин, брадикинин, серотонин, простагландины и т.п. На территории Российской Федерации контроль качества ЛС по содержанию таких примесей проводят в соответствии с фармакопейным биологическим методом «Испытание на депрессорные вещества», которое выполняют на здоровых наркотизированных кошках. В связи с общемировой тенденцией исключения испытаний на животных рассмотрены подходы ведущих стран к определению гистаминоподобных веществ.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Анализ российских и международных подходов к контролю содержания депрессорных веществ в биологических ЛС. Рассмотрение возможности применения инструментальных физико-химических методов определения гистаминоподобных примесей в качестве альтернативных биологическим методам с целью сокращения количества испытаний на животных.

ОБСУЖДЕНИЕ

ОБСУЖДЕНИЕ. Причиной сокращения применения животных в качестве тест-системы в испытаниях послужила Директива Европейского парламента и Совета Европейского союза 2010/63/ЕС от 22 сентября 2010 г. о защите животных, используемых для научных целей. В 2023 г. эксперты Европейской фармакопейной комиссии приняли решение о начале работ по удалению из фармакопеи показателей in vivo для определения содержания гистаминоподобных примесей. В Индии и Китае испытание на животных применяют в качестве основного для определения безопасности ЛС. На территории Российской Федерации проведение испытания на депрессорные вещества регламентируется ОФС 1.2.4.0008.18 Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ). С 2007 г. в ГФ РФ XII изд. включена ОФС 42-0063-07 «Испытание на гистамин» с целью контроля содержания гистамина в ЛС, которая позволяет сократить количество используемых в экспериментах кошек. В настоящее время российскими исследователями ведется поиск однонаправленных физико-химических или иммунохимических методов определения депрессорных веществ. Одним из путей решения этой проблемы может быть индивидуальный подход к назначению испытания для каждого контролируемого ЛС, что позволит минимизировать количество проводимых испытаний in vivo при сохранении надлежащего качества ЛС.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Несмотря на общемировую тенденцию к сокращению применения метода in vivo, контроль содержания депрессорных веществ необходим и востребован. В мировом сообществе отсутствует единое мнение о необходимости использования животных для оценки депрессорных веществ. Отсутствие упоминания испытания в фармакопее как отдельной статьи (монографии) не отменяет факта повсеместного контроля гистаминоподобных примесей. Решение об исключении методов in vivo из Европейской фармакопеи является стимулом для поиска новых аналитических методов и внедрения дополнительных надзорных мер при производстве ЛС, которые позволят минимизировать риск загрязнения готовой продукции примесями. Рассмотрена возможность применения высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения содержания примеси гистамина в ограниченном количестве ЛС.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. Raw materials of biological origin can contaminate medicines with depressor substances, such as histamine, acetylcholine, bradykinin, serotonin, and prostaglandins. In the Russian Federation, tests for the content of these impurities are conducted in anaesthetised healthy cats in accordance with the General Chapter Test for depressor substances of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation. The global trend towards ending animal testing and the search for ways to eliminate animal tests for depressor substances motivate researchers to study international approaches to the determination of histamine-like substances.

AIM

AIM. This study aimed to analyse Russian and international approaches to the control of biologicals for depressor substances and to consider the applicability of alternative instrument-based physicochemical methods for the determination of histamine-like impurities, with a view to reducing animal testing.

DISCUSSION

DISCUSSION. The rationale for reducing the use of animals as test systems is set forth in Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. In 2023, the European Pharmacopoeia Commission initiated the removal of in vivo tests for histamine-like substances from the European Pharmacopoeia. However, China and India use animal testing as the basic method for assessing the safety of medicines. In the Russian Federation, the control of depressor substances is regulated under General Chapter 1.2.4.0008.18 of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation. Since the publication of General Chapter 42-0063-07 Test for histamine in edition XII in 2007, the State Pharmacopoeia of the Russian Federation has included a compendial text providing for a reduction in the number of cats used for testing. At present, Russian scientists are searching for targeted physicochemical and immunochemical methods for the determination of depressor substances. It has been demonstrated that a reasonable approach is to assess the need for testing a particular medicinal product in animals on a case-by-case basis. This approach will help minimise the number of in vivo tests and maintain an adequate quality of medicines at the same time.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. Despite the global trend towards ending animal testing, it is still necessary and required to control medicines for the content of depressor substances. Nevertheless, there is no global consensus on the need to use animals for this purpose. The absence of a separate general chapter/monograph, or references to it, will not change the fact that histamine-like substances are controlled worldwide. The decision to exclude in vivo methods from the European Pharmacopoeia necessitates the search for alternative test methods and the implementation of additional manufacturing controls to minimise the contamination risk for finished medicinal products. Studies have shown that high-performance liquid chromatography can determine the content of histamine in a limited amount of a medicinal product.

гистаминоподобные веществаинструментальные физико-химические методыпринцип 3Rгистамингепаринфармакопеявысокоэффективная жидкостная хроматографияВЭЖХбиологический методдепрессорные примесиконтроль качестваhistamine-like substancesinstrument-based physicochemical methods3R principlehistamineheparinpharmacopoeiahigh-performance liquid chromatographyHPLCanimal testingdepressor substancesquality controlРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00026-24-01 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 124022200096-0). Коллектив авторов благодарит О.В. Ваганову и Д.Н. Королева за ценные консультации при обсуждении результатов работ.This study was conducted by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products as part of the applied research funded under State Assignment No. 056-00026-24-01 (R&D Registry No. 124022200096-0). The team of authors thanks Olga V. Vaganova and Dmitry N. Korolev for valuable advice in the discussion of the results of this work.ReferencesМакарова МН. Кошки в лабораторных исследованиях. Обзор литературы. Лабораторные животные для научных исследований. 2021;(1):86–104. https://doi.org/10.29296/2618723X-2021-01-09Makarova MN. Cats in laboratory research. Literature review. Laboratory Animals for Science. 2021;(1):86–104 (In Russ.). https://doi.org/10.29296/2618723X-2021-01-09Батуашвили ТА, Симутенко ЛВ, Неугодова НП, Шадрин ПВ. Методические подходы к определению депрессорных веществ в лекарственных средствах. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020;10(2):137–41. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-2-137-141Batuashvili TA, Simutenko LV, Neugodova NP, Shadrin PV. Methodological approaches to determination of depressor substances in medicinal products. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2020;10(2):137–41 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-2-137-141Huang G, Wu X, Wang F, Yao J, Huang R, Liang G, et al. Histamine sensitivity analysis of domestic cats for the examination of depressor substances. Chin J Comp Med. 2020;30(6):83–7.Huang G, Wu X, Wang F, Yao J, Huang R, Liang G, et al. Histamine sensitivity analysis of domestic cats for the examination of depressor substances. Chin J Comp Med. 2020;30(6):83–7.Gaudiano MC Valvo L, Rodomonte AL. A Q-TOF LC/MS method for identification and quantitation of histamine in the antibiotic gentamicin at ppm level: validation and uncertainty evaluation. J Pharm Biomed Anal. 2019;162:158–63. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2018.09.015Gaudiano MC Valvo L, Rodomonte AL. A Q-TOF LC/MS method for identification and quantitation of histamine in the antibiotic gentamicin at ppm level: validation and uncertainty evaluation. J Pharm Biomed Anal. 2019;162:158–63. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2018.09.015Кондашевская МВ. Гепарин тучных клеток — новые сведения о старом компоненте (обзор литературы). Вестник РАМН. 2021;76(2):149–58. https://doi.org/10.15690/vramn1284Kondashevskaya MV. Mast cells heparin — new information on the old component (review). Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(2):149–58 (In Russ.). https://doi.org/10.15690/vramn1284Adam A, Montpas N, Keire D, Désormeaux A, Brown NJ, Marceau F, Westenberger B. Bradykinin forming capacity of oversulfated chondroitin sulfate contaminated heparin in vitro. Biomaterials. 2010;31(22):5741–8. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2010.03.074Adam A, Montpas N, Keire D, Désormeaux A, Brown NJ, Marceau F, Westenberger B. Bradykinin forming capacity of oversulfated chondroitin sulfate contaminated heparin in vitro. Biomaterials. 2010;31(22):5741–8. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2010.03.074Guerrini M, Beccati D, Shriver Z, Naggi A, Viswanathan K, Bisio A, et al. Oversulfated chondroitin sulfate is a contaminant in heparin associated with adverse clinical events. Nat Biotechnol. 2008;26(6):669–75. https://doi.org/10.1038/nbt1407Guerrini M, Beccati D, Shriver Z, Naggi A, Viswanathan K, Bisio A, et al. Oversulfated chondroitin sulfate is a contaminant in heparin associated with adverse clinical events. Nat Biotechnol. 2008;26(6):669–75. https://doi.org/10.1038/nbt1407Kishimoto TK, Viswanathan K, Ganguly T, Elankumaran S, Smith S, Pelzer K, et al. Contaminated heparin associated with adverse clinical events and activation of the contact system. N Engl J Med. 2008;358(23):2457–67. https://doi.org/10.1056/nejmoa0803200Kishimoto TK, Viswanathan K, Ganguly T, Elankumaran S, Smith S, Pelzer K, et al. Contaminated heparin associated with adverse clinical events and activation of the contact system. N Engl J Med. 2008;358(23):2457–67. https://doi.org/10.1056/nejmoa0803200Beni S, Limtiaco JF, Larive CK. Analysis and characterization of heparin impurities. Anal Bioanal Chem. 2011;399(2):527–39. https://doi.org/10.1007/s00216-010-4121-xBeni S, Limtiaco JF, Larive CK. Analysis and characterization of heparin impurities. Anal Bioanal Chem. 2011;399(2):527–39. https://doi.org/10.1007/s00216-010-4121-xMans DJ, Ye H, Dunn JD, Kolinski RE, Long DS, Phatak NL, et al. Synthesis and detection of N-sulfonated oversulfated chondroitin sulfate in marketplace heparin. Anal Biochem. 2015;490:52–4. https://doi.org/10.1016/j.ab.2015.08.003Mans DJ, Ye H, Dunn JD, Kolinski RE, Long DS, Phatak NL, et al. Synthesis and detection of N-sulfonated oversulfated chondroitin sulfate in marketplace heparin. Anal Biochem. 2015;490:52–4. https://doi.org/10.1016/j.ab.2015.08.003Leiden JM. Canaries, coal mines and the drug supply. Nat Biotechnol. 2008;26(6):624–6. https://doi.org/10.1038/nbt0608-624Leiden JM. Canaries, coal mines and the drug supply. Nat Biotechnol. 2008;26(6):624–6. https://doi.org/10.1038/nbt0608-624

The authors declare that there are no conflicts of interest present.