vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2025-15-1-92-104vedomostiregmed-705Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESОсновные принципы расчета необходимой численности участников клинических исследований. Часть 2. Анализ выживаемости (обзор)Basic Principles for Calculating the Required Number of Participants in Clinical Trials. Part 2. Survival Analysis (Review)https://orcid.org/0000-0002-7926-6033ШредерО. В.ShrederO. V.

Шредер Ольга Васильевна, канд. биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Olga V. Shreder, Cand. Sci. (Biol.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

olga_shreder@list.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8583-2372ГорячевД. В.GoryachevD. V.

Горячев Дмитрий Владимирович, д-р мед. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Dmitriy V. Goryachev, Dr. Sci. (Med.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

https://orcid.org/0000-0003-4891-973XМеркуловВ. А.MerkulovV. A.

Меркулов Вадим Анатольевич, д-р мед. наук, проф.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Vadim A. Merkulov, Dr. Sci. (Med.), Professor

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation20252101202515192104Copyright © Шредер О.В., Горячев Д.В., Меркулов В.А., 20252025Шредер О.В., Горячев Д.В., Меркулов В.А.Shreder O.V., Goryachev D.V., Merkulov V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/705ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Анализ выживаемости — метод биостатистики, используемый в клинических исследованиях для подтверждения эффективности и безопасности применения лекарственных средств в долгосрочной перспективе. Актуальность метода определяется оценкой возможности экстраполяции заключения о полезности медицинского вмешательства, установленного в краткосрочном клиническом исследовании, на долгосрочный период наблюдения, а также возможности коррекции режимов дозирования и схем лечения. В настоящее время отсутствуют подробные методические рекомендации по проведению исследований по анализу выживаемости.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Систематизация технических требований к планированию дизайна событийного исследования в части определения размера выборки.

ОБСУЖДЕНИЕ

ОБСУЖДЕНИЕ. Обсуждены методы расчета необходимой численности субъектов для анализа выживаемости в рамках событийных исследований, в которых сбор и оценка исходов проводится в условиях цензурирования наблюдений. Описаны вероятностные модели, построенные на основе байесовской теории вероятностей, для оценки параметров выживаемости, характеризующих время и риск наступления события, а также кумулятивную долю выживших, как основных переменных для определения размера выборки участников исследования. Рассмотрены теоретические основы анализа событийного риска в дизайнах исследования выживаемости. Представлено описание гипотез, статистических моделей расчета размера выборки субъектов, определения пороговых значений параметров выживаемости в групповых последовательных дизайнах исследования событийного риска.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Представленные статистические модели могут использоваться при разработке дизайнов исследований, направленных на оценку продолжительности времени до момента наступления ожидаемого события и кумулятивного риска во время лечения и после применения лекарственных средств.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. Survival analysis is an important biostatistics method used in clinical trials to confirm the long-term efficacy and safety of medicinal products. The significance of this method lies in the possibility to extrapolate the conclusion regarding the benefits of a medical intervention drawn from a short-term clinical trial to a longer period and adjust dosages and treatment regimens accordingly. However, comprehensive methodological recommendations for planning survival analyses are currently lacking.

AIM

AIM. This study aimed to systematise the requirements for sample size calculation in event-based study designs.

DISCUSSION

DISCUSSION. This article presents methods for calculating the number of subjects required for survival analysis in event-driven studies with outcome collection and estimation under censoring conditions. The authors discuss Bayesian probabilistic models for estimating survival parameters, such as the time to an event, the risk of an event, and the cumulative survival rate, as key variables for determining the sample size for a study. The article presents a theoretical framework for event risk analysis in survival study designs. The authors describe hypotheses and sta­tistical models for calculating sample sizes and determining survival parameter thresholds in group sequential designs for event risk studies.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. The statistical models presented can be used to design studies aimed at estimating the time to an expected event and the cumulative risk during treatment and following medicinal product administration.

выборкаклинические исследованиябайесовская теория вероятностейразмер выборкивероятностные моделивыживаемостьоценкасобытийные исследованиядолгосрочные исследованиякраткосрочные исследованияsampleclinical trialsBayesian probability theorysample sizeprobability modelssurvivalestimationevent-based studieslong-term studiesshort-term studiesРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00001-25-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 124022300127-0).This study was conducted by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products as part of the applied research funded under State Assignment No. 056-00001-25-00 (R&D Registry No. 124022300127-0).ReferencesШредер ОВ, Горячев ДВ, Меркулов ВА. Основные принципы расчета необходимой численности участников клинических исследований. Часть 1. Общие подходы (обзор). Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2024;14(3):338–50. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2024-14-3-338-350Shreder OV, Goryachev DV, Merkulov VA. Basic principles for calculating the required number of participants in clinical trials. Part 1. Common approaches (review). Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2024;14(3):338–50 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2024-14-3-338-350Thabane L. Sample size determination in clinical trials. HRM-733 Class Notes. Hamilton: St. Joseph’s Healthcare; 2004.Thabane L. Sample size determination in clinical trials. HRM-733 Class Notes. Hamilton: St. Joseph’s Healthcare; 2004.Matthews JN. An introduction to randomized controlled clinical trials. New York: Chapman & Hall; 2006. https://doi.org/10.1201/9781420011302Matthews JN. An introduction to randomized controlled clinical trials. New York: Chapman & Hall; 2006. https://doi.org/10.1201/9781420011302Lindley DV. A statistical paradox. Biometrika. 1957;44:187–92. https://doi.org/10.1093/biomet/44.1-2.187Lindley DV. A statistical paradox. Biometrika. 1957;44:187–92. https://doi.org/10.1093/biomet/44.1-2.187Gittins J, Pezeshk H. A behavioral Bayes method for determining the size of a clinical trial. Ther Innov Regul Sci. 2000;34:355–63. https://doi.org/10.1177/009286150003400204Gittins J, Pezeshk H. A behavioral Bayes method for determining the size of a clinical trial. Ther Innov Regul Sci. 2000;34:355–63. https://doi.org/10.1177/009286150003400204Gittins J, Pezeshk H. How large should a clinical trial be? J R Stat Soc Ser D Stat. 2000;49(2):177–87. https://doi.org/10.1111/1467-9884.00228Gittins J, Pezeshk H. How large should a clinical trial be? J R Stat Soc Ser D Stat. 2000;49(2):177–87. https://doi.org/10.1111/1467-9884.00228O’Hagan A, Stevens JW, Campbell MJ. Assurance in clinical trial design. Pharm Stat. 2005;4(3):187–201. https://doi.org/10.1002/pst.175O’Hagan A, Stevens JW, Campbell MJ. Assurance in clinical trial design. Pharm Stat. 2005;4(3):187–201. https://doi.org/10.1002/pst.175Шредер ОВ, Бунятян НД, Горячев ДВ, Сюбаев РД, Енгалычева ГН, Кузнецова АД, Косенко ВВ. Математическое прогнозирование эффективности лекарственных средств в доклинических исследованиях. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2022;12(3):315–30. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-3-315-330Shreder OV, Bunyatyan ND, Goryachev DV, Subaev RD, Engalycheva GN, Kuznetsova AD, Kosenko VV. Mathema-tical prediction of the efficacy of medicinal products in preclinical studies. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2022;12(3):315–30 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-3-315-330Machin D, Campbell M, Fayers P, Pinol A. Sample size tables for clinical studies. Malden, MA: Blackwell Science; 2008. https://doi.org/10.1002/9781444300710.ch3Machin D, Campbell M, Fayers P, Pinol A. Sample size tables for clinical studies. Malden, MA: Blackwell Science; 2008. https://doi.org/10.1002/9781444300710.ch3Chow SC, Shao J, Wang H, Lokhnygina Y. Sample size calculations in clinical research. New York: Marcel Dekker; 2017. https://doi.org/10.1080/24754269.2017.1398000Chow SC, Shao J, Wang H, Lokhnygina Y. Sample size calculations in clinical research. New York: Marcel Dekker; 2017. https://doi.org/10.1080/24754269.2017.1398000Gordon Lan KК, DeMets DL. Discrete sequential boundaries for clinical trials. Biometrika. 1983;70(3):659–63. https://doi.org/10.1093/biomet/70.3.659Gordon Lan KК, DeMets DL. Discrete sequential boundaries for clinical trials. Biometrika. 1983;70(3):659–63. https://doi.org/10.1093/biomet/70.3.659O’Brien PC, Fleming TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics. 1979;35(3):549–56. PMID: 497341O’Brien PC, Fleming TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics. 1979;35(3):549–56. PMID: 497341Pocock SJ. Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials. Biometrika. 1977;64(2):191–9. https://doi.org/10.1093/biomet/64.2.191Pocock SJ. Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials. Biometrika. 1977;64(2):191–9. https://doi.org/10.1093/biomet/64.2.191Reboussin DM, DeMets DL, Kim K, Gordon Lan KK. Computations for group sequential boundaries using the Lan–DeMets spending function method. Control Clin Trials. 2000;21(3):190–207. https://doi.org/10.1016/S0197-2456(00)00057-XReboussin DM, DeMets DL, Kim K, Gordon Lan KK. Computations for group sequential boundaries using the Lan–DeMets spending function method. Control Clin Trials. 2000;21(3):190–207. https://doi.org/10.1016/S0197-2456(00)00057-XГланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика; 1998.Glantz S. Medico-biological statistics. Moscow: Praktika; 1998 (In Russ.).Зулькарнаев АБ. Особенности анализа выживаемости на примере пациентов в «листе ожидания» трансплантации почки. Бюллетень сибирской медицины. 2019;18(2):215–22. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-2-215-222Zulkarnaev AB. Features of survival analysis on patients on the “waiting list” for kidney transplantation. Bulletin of Siberian Medicine. 2019;18(2):215–22 (In Russ.). https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-2-215-222Мотренко АП. Оценка необходимого объема выборки пациентов при прогнозировании сердечно-сосудистых заболеваний. Машинное обучение и анализ данных. 2012;1(3):354–66. EDN: OXWKKFMotrenko AP. Estimation of the necessary patient sample size in predicting cardiovascular diseases. Journal of Machine Learning and Data Analysis. 2012;1(3):354–66 (In Russ.). EDN: OXWKKFКуликов СМ, Паровичникова ЕН, Савченко ВГ. Анализ выживаемости или событийный анализ: типовые ошибки ретроспективного метода. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2010;3(2):176–83. EDN: MWJXMBKulikov SM, Parovichnikova EN, Savchenko VG. Survival or time-to-event analysis: Common pitfalls of retrospective approach. Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice. 2010;3(2):176–83 (In Russ.). EDN: MWJXMBJiang Z, Wang L, Li C, Xia J, Jia H. A practical simulation method to calculate sample size of group sequential trials for time-to-event data under exponential and Weibull distribution. PLoS One. 2012;7(9):e44013. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0044013Jiang Z, Wang L, Li C, Xia J, Jia H. A practical simulation method to calculate sample size of group sequential trials for time-to-event data under exponential and Weibull distribution. PLoS One. 2012;7(9):e44013. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0044013Lachin JM, Foulkes MA. Evaluation of sample size and power for analyses of survival with allowance for nonuniform patient entry, losses to follow-up, noncompliance, and stratification. Biometrics. 1986;42(3):507–19. PMID: 3567285Lachin JM, Foulkes MA. Evaluation of sample size and power for analyses of survival with allowance for nonuniform patient entry, losses to follow-up, noncompliance, and stratification. Biometrics. 1986;42(3):507–19. PMID: 3567285Шулика ЮЕ. Анализ выживаемости авторитарных режимов в рентно-сырьевых экономиках: возможности и ограничения модели пропорциональных рисков. Вестник Пермского университета. Политология. 2018;12(4):122–39. https://doi.org/10.17072/2218-1067-2018-4-122-139Shulika YuE. Survival analysis for authoritarian regimes in resource rent economies: Possibilities and limitations of the proportional hazards model. Bulletin of Perm University. Political Science. 2018;12(4):122–39 (In Russ.). https://doi.org/10.17072/2218-1067-2018-4-122-139Hsieh FY, Lavori PW. Sample-size calculations for the Cox proportional hazards regression model with nonbinary covariates. Control Clin Trials. 2000;21(6):552–60. https://doi.org/10.1016/S0197-2456(00)00104-5Hsieh FY, Lavori PW. Sample-size calculations for the Cox proportional hazards regression model with nonbinary covariates. Control Clin Trials. 2000;21(6):552–60. https://doi.org/10.1016/S0197-2456(00)00104-5Schoenfeld DA. Sample-size formula for the proportional-hazards regression model. Biometrics. 1983;39(2):499–503. PMID: 6354290Schoenfeld DA. Sample-size formula for the proportional-hazards regression model. Biometrics. 1983;39(2):499–503. PMID: 6354290

The authors declare that there are no conflicts of interest present.