Яичков Илья Игоревич, канд. фарм. наук
ул. Республиканская, д. 108/1, Ярославль, 150000;
ул. Революционная, д. 5, Ярославль, 150000
Ilya I. Yaichkov, Cand. Sci. (Pharm.)
108/1 Respublikanskaya St., Yaroslavl 150000;
5 Revolutsionnaya St., Yaroslavl 150000
Хохлов Александр Леонидович, д-р мед. наук, профессор, академик РАН
ул. Революционная, д. 5, Ярославль, 150000
Alexander L. Khokhlov, Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences
5 Revolutsionnaya St., Yaroslavl 150000
Корсаков Михаил Константинович, д-р хим. наук, доцент
ул. Республиканская, д. 108/1, Ярославль, 150000
Mikhail K. Korsakov, Dr. Sci. (Chem.), Associate Professor
108/1 Respublikanskaya St., Yaroslavl 150000
Вольхин Никита Николаевич
ул. Республиканская, д. 108/1, Ярославль, 150000;
ул. Революционная, д. 5, Ярославль, 150000
Nikita N. Volkhin
108/1 Respublikanskaya St., Yaroslavl 150000; 5 Revolutsionnaya St., Yaroslavl 150000
Петухов Сергей Станиславович
ул. Республиканская, д. 108/1, Ярославль, 150000;
ул. Революционная, д. 5, Ярославль, 150000
Sergey S. Petukhov
108/1 Respublikanskaya St., Yaroslavl 150000;
5 Revolutsionnaya St., Yaroslavl 150000
Зайкова Валерия Евгеньевна
ул. Республиканская, д. 108/1, Ярославль, 150000;
ул. Революционная, д. 5, Ярославль, 150000
Valeria E. Zaykova
108/1 Respublikanskaya St., Yaroslavl 150000;
5 Revolutsionnaya St., Yaroslavl 150000
Лазарянц Ольга Эммануиловна
ул. Республиканская, д. 108/1, Ярославль, 150000;
ул. Революционная, д. 5, Ярославль, 150000
Olga E. Lazariants
108/1 Respublikanskaya St., Yaroslavl 150000;
5 Revolutsionnaya St., Yaroslavl 150000
ВВЕДЕНИЕ. Новый селективный ингибитор карбоангидразы II типа 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамид (TFISA) способен снижать внутриглазное давление при инстилляции в глаза. Данное соединение находится на стадии доклинического исследования. Процесс экскреции TFISA и его метаболитов ранее не изучен.
ЦЕЛЬ. Определение параметров экскреции 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида и его основных метаболитов у крыс.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Работа выполнена на 6 крысах линии Wistar (3 самца и 3 самки). Введение осуществляли путем инстилляции 1% глазной суспензии TFISA в каждый глаз из расчета 3,7 мг/кг. Пробы фекалий и мочи отбирали до введения препарата и многократно до 360 ч после введения. Отбор экскретов проводили с помощью метаболических клеток. Измерение концентрации TFISA, N-ацетил-5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида (М2), N-гидрокси-5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида (M1) и продукта его деградации 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфоновой кислоты (M3) в экскретах проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Биоаналитические методики определения TFISA и его метаболитов в экскретах крыс прошли полную валидацию. Аналитический диапазон определения TFISA, М2 и М3 в моче составил 10–10000 нг/мл, M1 — 1–1000 нг/мл. Аналитический диапазон определения концентрации TFISA в фекалиях составил 10–4000 нг/г, М2 и М3 — 5–2000 нг/г, М1 — 1–1000 нг/г. Установлено, что с мочой выводится 45,7±2,0% TFISA в неизменном виде, 38,7±2,7% в виде М1 и продукта его разложения М3, и 4,0±0,6% в виде М2 от общего количества элиминированных соединений. С калом выводится 8,2±1,0% TFISA в неизменном виде, 3,3±0,2% в виде продукта разложения N-гидроксиметаболита М3. Спустя 336 ч после введения TFISA дальнейшей элиминации не наблюдали.
ВЫВОД. С помощью разработанных и валидированных биоаналитических методик изучена экскреция TFISA и его метаболитов после аппликации глазной суспензии крысам в одной дозе. TFISA выводится преимущественно ренальным путем в неизменном виде, а также в виде N-гидроксиметаболита, который в процессе отбора образцов практически полностью разлагается до производного сульфокислоты. N-ацетилметаболит является минорным и выводится только с мочой.
INTRODUCTION. The administration of 5-[5-(trifluoromethyl)-1,2-oxazole-3-yl]-furan-2-sulfonamide (TFISA) into the eyes can reduce intraocular pressure. Currently, this novel selective carbonic anhydrase II inhibitor is at the preclinical research stage. The excretion of TFISA and its metabolites has not been studied yet.
AIM. This study aimed to calculate the parameters of urinary and faecal excretion of TFISA and its major metabolites in rats.
MATERIALS AND METHODS. The study was performed in 6 Wistar rats (3 males and 3 females). The rats received an instillation of 1% TFISA ophthalmic suspension in each eye at a dose of 3.7 mg/kg. Stool samples were taken prior to TFISA administration and at multiple intervals up to 360 h afterwards. Excreta were collected using metabolic cages. The study used high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry (HPLC–MS/MS) to measure the concentrations of TFISA, N-acetyl-5-[5-(trifluoromethyl)-1,2-oxazole-3-yl]-furan-2-sulfonamide (M2), and N-hydroxy-5-[5-(trifluoromethyl)-1,2-oxazole-3-yl]-furan-2-sulfonamide (M1) with its degradation product 5-[5-(trifluoromethyl)-1,2-oxazole-3-yl]-furan-2-sulfonic acid (M3) in the excreta.
RESULTS. The study involved full validation of bioanalytical procedures for the determination of TFISA and its metabolites in rat excreta. The analytical ranges were 10–10,000 ng/mL for the urinary levels of TFISA, M2, and M3; 1–1,000 ng/mL for the urinary levels of M1; 10–4,000 ng/g for the faecal levels of TFISA; 5–2,000 ng/g for the faecal levels of M2 and M3; and 1–1000 ng/g for the faecal levels of M1. Out of the total amount eliminated, 45.7±2.0% of unchanged TFISA, 38.7±2.7% of TFISA in the form of M1 and its degradation product M3, and 4.0±0.6% of TFISA in the form of M2 were excreted in urine, while 8.2±1.0% of unchanged TFISA and 3.3±0.2% of the N-hydroxy metabolite M3 were excreted in faeces. TFISA elimination continued for up to 336 h after administration.
CONCLUSION. The developed and successfully validated bioanalytical procedures were used to study the excretion of TFISA and its metabolites in rats after single-dose administration of the ophthalmic TFISA suspension. According to the results, TFISA is predominantly excreted unchanged in urine. In addition, TFISA is eliminated as its N-hydroxy metabolite, which almost completely degrades to the sulfonic acid derivative during the sampling process. The N-acetyl metabolite of TFISA is minor and is exclusively excreted in urine.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.