Ковалева Елена Леонардовна, д-р фарм. наук
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация
Elena L. Kovaleva, Dr. Sci. (Pharm.)
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Архипова Ксения Сергеевна
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация
Ksenia S. Arhipova
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Алдамова Ирина Малхазовна
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация
Irina M. Aldamova
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
ВВЕДЕНИЕ. Отдельным классом органических примесей в фармацевтических субстанциях антибиотиков являются технологические примеси, не относящиеся к родственным соединениям или органическим растворителям, в частности N,N-диметиланилин, 2-этилгексановая кислота и ее производные. Данные вещества используются в процессе производства фармацевтических субстанций антибиотиков в качестве реагентов, и контроль их остаточного содержания предусмотрен отечественной и зарубежными фармакопеями.
ЦЕЛЬ. Обосновать требования к контролю технологических неродственных примесей в фармацевтических субстанциях антибиотиков.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведен анализ фармакопейных статей и монографий Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ) и зарубежных фармакопей (Европейской фармакопеи (Ph. Eur.), Фармакопеи США (USP), Международной фармакопеи) на фармацевтические субстанции антибиотиков, а также анализ материалов регистрационных досье на фармацевтические субстанции антибиотиков российского и зарубежного производств, включенных в Государственный реестр лекарственных средств. В работе использовали методы сравнительного информационно-аналитического исследования и контент-анализа.
РЕЗУЛЬТАТЫ. В Ph. Eur. контроль содержания 2-этилгексановой кислоты предусмотрен в фармацевтических субстанциях антибиотиков (полусинтетических и полученных способом ферментации). В USP этот показатель не включен в частные монографии. Определение остаточных количеств N,N-диметиланилина введено как в частные монографии на полусинтетические антибиотики Ph. Eur., так и USP, что, вероятно, обусловлено его высокой токсичностью. Требования ГФ РФ гармонизированы с Ph. Eur. При анализе материалов регистрационных досье было показано, что производители заменяют 2-этилгексановую кислоту и N,N-диметиланилин на менее токсичные реагенты, содержание которых при необходимости контролируют в соответствии с общими требованиями к остаточным органическим растворителям.
ВЫВОДЫ. Современные технологические процессы позволяют производить фармацевтические субстанции антибиотиков без использования 2-этилгексановой кислоты и N,N-диметиланилина. Концепция их контроля должна быть основана на оценке рисков, и соответствующие указания следует включить в фармакопейные статьи, переведя показатели из статуса обязательных в статус контролируемых только при использовании 2-этилгексановой кислоты и N,N-диметиланилина в процессе производства.
INTRODUCTION. Antibiotic active substances have a distinct class of organic impurities other than related substances or organic solvents, namely, process-related impurities, such as N,N-dimethylaniline and 2-ethylhexanoic acid and its derivatives. These compounds are used as reagents in the production process, and national and international pharmacopoeias require that their residual levels should be controlled.
AIM. This study aimed to justify the requirements for the control of process-related impurities in antibiotic active substances.
MATERIALS AND METHODS. The study analysed general chapters and individual monographs on antibiotic active substances of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation and international pharmacopoeias, including the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.), the United States Pharmacopeia (USP), and The International Pharmacopoeia (Ph. Int.). The study also analysed registration dossiers for local and imported antibiotic active substances listed in the Russian State Register of Medicines. The study used comparative and content analysis methods.
RESULTS. The Ph. Eur. requires that 2-ethylhexanoic acid should be controlled in antibiotic active substances, such as semisynthetic and fermentation-derived antibiotics. In contrast, the USP does not include this quality attribute in individual monographs. The Ph. Eur. and USP individual monographs on semisynthetic antibiotics require manufacturers to control residual levels of N,N-dimethylaniline. This is probably due to the high toxicity of N,N-dimethylaniline. The relevant requirements of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation are harmonised with those of the Ph. Eur. According to the analysis of registration dossiers, manufacturers replace 2-ethylhexanoic acid and N,N-dimethylaniline with less toxic reagents and, if necessary, control the residual levels of these alternative reagents in accordance with the general requirements for residual organic solvents.
CONCLUSIONS. Current technological processes can produce antibiotic active substances without the use of 2-ethylhexanoic acid and N,N-dimethylaniline. Therefore, the concept of process-related impurity control in active substances should be based on risk assessment. Furthermore, the relevant general chapters should require testing for 2-ethylhexanoic acid and N,N-dimethylaniline only if these compounds are used in the production process.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.