vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2024-14-6-620-633vedomostiregmed-694Research ArticleКОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВQUALITY CONTROL OF MEDICINESФармакопейные требования и требования производителей к качеству твердых желатиновых капсулPharmacopoeias’ and manufacturers’ requirements for the quality of hard gelatin capsule shellshttps://orcid.org/0000-0003-4163-6219КовалеваЕ. Л.KovalevaE. L.

Ковалева Елена Леонардовна, д-р фарм. наук 

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Elena L. Kovaleva, Dr. Sci. (Pharm.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

kovaleva@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8647-3305МатвееваО. А.MatveevaO. A.

Матвеева Оксана Анатольевна

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Oksana A. Matveeva

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Matveeva@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3850-5501ШелестоваВ. В.ShelestovaV. V.

Шелестова Валентина Васильевна, канд. фарм. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Valentina V. Shelestova, Cand. Sci. (Pharm.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

shelestovaw@expmed.ruhttps://orcid.org/0009-0001-0949-4276БалацкаяК. А.BalatskayaK. A.

Балацкая Ксения Александровна

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Ksenia A. Balatskaya

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

balatskayaka@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202426112024146620633Copyright © Ковалева Е.Л., Матвеева О.А., Шелестова В.В., Балацкая К.А., 20242024Ковалева Е.Л., Матвеева О.А., Шелестова В.В., Балацкая К.А.Kovaleva E.L., Matveeva O.A., Shelestova V.V., Balatskaya K.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/694ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Отсутствие национальных требований, регламентирующих качество без содержимого (до их заполнения лекарственным средством), вызывает трудности не только у разработчиков и производителей капсул, но также и у экспертов, осуществляющих оценку представленных на экспертизу материалов. В связи с этим представляется актуальным проведение сравнительного анализа требований к оценке качества ТЖК в России и за рубежом для подготовки проекта фармакопейной статьи на ТЖК без содержимого.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Оценка уровня требований к качеству ТЖК, выбор показателей качества, нормативных требований, методов и методик анализа для подготовки проекта фармакопейной статьи на ТЖК.

ОБСУЖДЕНИЕ

ОБСУЖДЕНИЕ. По результатам проведенного исследования показано, что растущий интерес производителей к выпуску лекарственных препаратов в форме «капсулы» объясняется преимуществами данной лекарственной формы. В фармакопеи Республики Беларусь (ГФ РБ), Китайской Народной Республики (ФКНР), Индии, Республики Корея и Японии включены монографии на ТЖК без содержимого. Завершено обсуждение соответствующей монографии для Фармакопеи США. Отмечено, что перечень фармакопейных требований к ТЖК включает контроль по показателям «Описание», «Подлинность (желатин, титана диоксид, красители, консерванты)», «Запах», «Средняя масса капсул», «Распадаемость», «Потеря в массе при высушивании», «Микробиологическая чистота», а также контроль посторонних примесей (сульфатной золы, тяжелых металлов и мышьяка) и консервантов (парабенов, серы диоксида). Сравнительный анализ фармакопейных требований показал, что наиболее детализирован подход к контролю качества ТЖК в ГФ РБ и ФКНР. На основе анализа материалов регистрационных досье на 65 препаратов в форме «капсулы», установлено, что в России чаще всего используют ТЖК восьми производителей. Стандарты качества ТЖК этих производителей содержат все общие показатели качества, соответствующие фармакопейным требованиям, а также дополнительные показатели «Мышьяк», «Смазывающие вещества».

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. В результате проведенного сравнительного анализа фармакопейных стандартов качества на ТЖК и стандартов производителей обоснован выбор необходимых показателей качества, норм и требований для включения в проект фармакопейной статьи на ТЖК без содержимого.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. The lack of national requirements regulating the quality of empty hard gelatin capsule shells (before filling with medicines) causes difficulties not only for capsule developers and manufacturers but also for experts evaluating regulatory submissions. This necessitates a comparative analysis of Russian and international requirements for the quality of hard gelatin capsule shells in order to draft a pharmacopoeia monograph on empty hard gelatin capsule shells.

AIM

AIM. This study aimed to analyse the level of quality requirements for hard gelatin capsule shells, the selection of quality attributes for testing, and the applicable methods and analytical procedures for the preparation of a draft monograph for the State Pharmacopoeia of the Russian Federation.

DISCUSSION

DISCUSSION. The results of this study indicate that the growing interest of manufacturers in producing capsule formulations is due to a number of features and advantages of this dosage form. Monographs on empty hard gelatin capsule shells are available in the State Pharmacopoeia of the Republic of Belarus, the Indian Pharmacopoeia, the Pharmacopoeia of the People’s Republic of China, the Korean

Pharmacopoeia, and the Japanese Pharmacopoeia. The pharmacopoeial requirements for hard gelatin capsule shells include testing for quality attributes, such as description, identification (gelatin, titanium dioxide, dyes, and preservatives), odour, average capsule mass, disintegration, loss on drying, microbiological quality, impurities (sulfate ash, heavy metals, and arsenic), and preservatives (parabens and sulfur dioxide). Compared with other pharmacopoeias, the pharmacopoeias of Belarus and China provide the most detailed approach to the control of hard gelatin capsule shells. According to the materials of registration dossiers for 65 medicinal products formulated as capsules, the hard gelatin capsule shells that are most frequently used in Russia are produced by eight manufacturers. The specifications of these manufacturers include all the common quality attributes described in the pharmacopoeias and additional tests for arsenic and lubricants.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. The results of this comparative analysis of pharmacopoeial quality standards and manufacturers’ specifications for hard gelatin capsule shells justify the selection of the necessary quality attributes, limits, and requirements for inclusion in the draft monograph on empty hard gelatin capsule shells.

твердые желатиновые капсулыжелатинвспомогательные веществакрасителиконсервантыметоды анализафармакопейные требованияhard gelatin capsulesgelatinexcipientsdyespreservativesmethods of analysispharmacopoeial requirementsРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00026-24-01 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР № 124022300127-0).This study was conducted by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products as part of the applied research funded under State Assignment No. 056-00026-24-01 (R&D Registry No. 124022300127-0).ReferencesГаммель ИВ, Горбунова СА. Исследование ассортимента лекарственных средств в твердых желатиновых капсулах. Медицинский альманах. 2018;(1):121–5. Gammel IV, Gorbunova SA. The study of the range of drugs in hard gelatin capsules. Medical Almanac. 2018;(1):121–5 (In Russ.). EDN: YWNRNTGammel IV, Gorbunova SA. The study of the range of drugs in hard gelatin capsules. Medical Almanac. 2018;(1):121–5 (In Russ.). EDN: YWNRNTГаммель ИВ, Пятигорская НВ, Горбунова СА. Ассортиментный контур сегмента российского фармацевтического рынка лекарственных средств в твердых желатиновых капсулах. Ремедиум. 2017;(9):26–30. https://doi.org/10.21518/1561-5936-2017-9-26-30Gammel IV, Pyatigorskaya NV, Gorbunova SA. The assortment contour of the Russian pharmaceutical market segment – drugs in hard gelatin capsules. Remedium. 2017;(9):26–30 (In Russ.). https://doi.org/10.21518/1561-5936-2017-9-26-30Степанова ЭФ, Ким МЕ, Мурзагулова КБ, Евсеева СБ. Микрокапсулы: перспективы использования в современной фармацевтической практике. Современные проблемы науки и образования. 2014;(5):767. EDN: SZVUAZStepanova EF, Kim ME, Murzagulova КB, Evseyeva SB. Microcapsules: use prospects in modern pharmaceutical practice. Modern Problems of Science and Education. 2014;(5):767 (In Russ.). EDN: SZVUAZJezerska L, Prokes R, Gelnar D, Zegzulka J. Hard gelatine capsules: DEM supported experimental study of particle arrangement effect on properties and vibrational transport behavior. Powder Technol. 2022;405:117525. https://doi.org/10.1016/j.powtec.2022.117525Jezerska L, Prokes R, Gelnar D, Zegzulka J. Hard gelatine capsules: DEM supported experimental study of particle arrangement effect on properties and vibrational transport behavior. Powder Technol. 2022;405:117525. https://doi.org/10.1016/j.powtec.2022.117525Демченко ДВ, Пожарская ОН, Шиков АН, Макаров ВГ. История развития производства капсул. Фармация. 2015;(8):47–51. EDN: VBNYBTDemchenko DV, Pozharitskaya ON, Shikov AN, Makarov VG. History of the development of the manufacture of capsules. Pharmacy. 2015;(8):47–51 (In Russ.). EDN: VBNYBTРоманова ЕИ, Молохова ЕИ, Холов АК, Мысов МВ. Разработка состава желатиновой массы для получения мягких желатиновых капсул. Медицинский альманах. 2014;(2):135–8. EDN: SFNOOFRomanova EI, Molokhova EI, Kholov AK, Mysov MV. The creation of the composition of gelatin mass for producing of soft gelatin capsules. Medical Almanac. 2014;(2):135–8 (In Russ.). EDN: SFNOOFГумеров РХ, Галиуллина ТН, Тарасова НВ, Егорова СН. Твердые желатиновые капсулы как вместилища для лекарственных средств. Новая аптека. 2002;(10):74–6.Gumerov RKh, Galiullina TN, Tarasova NV, Egorova SN. Hard gelatin capsules as a receptacle of medicines. New Pharmacy. 2002;(10):74–6 (In Russ.).Кудаева АЮ. Производство твердых желатиновых капсул. Тенденции развития науки и образования. 2022;(86-3):148–50. https://doi.org/10.18411/trnio-06-2022-129Kudaeva AYu. Production of hard gelatin capsules. Trends in the Development of Science and Education. 2022;(86-3):148–50 (In Russ.). https://doi.org/10.18411/trnio-06-2022-129Юрьева ИН. Изучение влияния технологических факторов на показатели качества таблеток и капсул лекарственного препарата «Флуоксетин». Пермский медицинский журнал. 2016;33(1):59–65. EDN: VOALQRYuriyeva IN. Study of influence of technological factors on qualitative indices of fluoxetin tablets and capsules. Perm Medical Journal. 2016;33(1):59–65 (In Russ.). EDN: VOALQRСаенко АЮ, Степанова ЭФ, Петров АЮ, Куль ИЯ. Фармако-технологические исследования желатиновых капсул с циннаризином. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина, фармация. 2012;(22):150–4. EDN: RDUPWHSaenko AYu, Stepanova EF, Petrov AYu, Kool IYa. Pharmaco-technological research of gelatin rectal capsules with cinnarizine. Belgorod State University Scientific Bulletin. Series: Medicine, Pharmacy. 2012;(22):150–4 (In Russ.). EDN: RDUPWHМиронова ММ, Ковалева ЕЛ. Сравнительный анализ требований к оценке качества желатина, используемого для производства лекарственных средств (Обзор). Химико-фармацевтический журнал. 2016;50(12):49–54. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2016-50-12-49-54Mironova MM, Kovaleva EL. Comparative analysis of quality assessment requirements for gelatin used in drug production (Review). Pharm Chem J. 2017;50:820–5. https://doi.org/10.1007/s11094-017-1540-4Шатабаева ЭО, Мун ГА, Шайхутдинов ЕМ, Хуторянский ВВ. Желатин: источники, получение и применение в пищевой промышленности и биомедицине. Вестник Казахского национального университета. Серия химическая. 2020;98(3):28–46. https://doi.org/10.15328/cb1112Shatabayeva EO, Mun GA, Shaikhutdinov EM, Khutoryanskiy VV. Gelatin: sources, preparation and application in food and biomedicine. Chemical Bulletin of Kazakh National University. 2020;98(3):28–46 (In Russ.). https://doi.org/10.15328/cb1112Koehl NJ, Shah S, Djouka Tenekam I, Khamiakova T, Sauwen N, Vingerhoets S, et al. Lipid based formulations in hard gelatin and HPMC capsules: a physical compatibility study. Pharm Res. 2021;38(8):1439–54. https://doi.org/10.1007/s11095-021-03088-8Koehl NJ, Shah S, Djouka Tenekam I, Khamiakova T, Sauwen N, Vingerhoets S, et al. Lipid based formulations in hard gelatin and HPMC capsules: a physical compatibility study. Pharm Res. 2021;38(8):1439–54. https://doi.org/10.1007/s11095-021-03088-8Молохова ЕИ, Пономарева ЕИ, Сорокина ЮВ, Алексеева ИВ, Рюмина ТЕ, Новикова ВВ и др. Экспериментальное обоснование состава желатиновой массы для получения капсул с эфирными маслами. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):63–8. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-63-68Molokhova EI, Ponomareva EI, Sorokina YuV, Alekseeva IV, Ryumina TE, Novikova VV, et al. Experimental substantiation of the composition of gelatin mass for obtaining capsules with essential oils. Drug Development & Registration. 2021;10(4):63–8 (In Russ.). https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-63-68Асякина ЛК, Просеков АЮ, Ульрих ЕВ, Белова ДД. Исследование деградации пленок и капсул из растительных аналогов фармацевтического желатина. Фундаментальные исследования. 2014;(9-11):2369–74. EDN: SWOJABAsyakina LK, Prosekov AYu, Ulrikh EV, Belova DD. Study of degradation of films and capsules plant analogs pharmaceutical gelatine. Fundamental Research. 2014;(9-11):2369–74 (In Russ.). EDN: SWOJABPodczeck F, Jones BE, eds. Pharmaceutical capsules. Pharmaceutical Press; 2004.Podczeck F, Jones BE, eds. Pharmaceutical capsules. Pharmaceutical Press; 2004.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.