vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2024-14-4-463-473vedomostiregmed-635Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESПланирование клинических исследований препаратов для лечения синдрома раздраженного кишечника: анализ Рекомендаций Европейского агентства по лекарственным средствамPlanning a Clinical Development Programme for Medicinal Products for Irritable Bowel Syndrome: An Analysis of the European Medicines Agency’s Recommendationshttps://orcid.org/0000-0002-2409-0472ГерасимецЕ. А.GerasimetsE. A.

Герасимец Евгений Алексеевич 

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Evgenii A. Gerasimets

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

gerasimetsea@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0689-8582РумянцевН. А.RumyantsevN. A.

Румянцев Николай Александрович, канд. мед. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Nikolay A. Rumyantsev, Cand. Sci. (Med.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

rumyancev@expmed.ruhttps://orcid.org/0009-0005-2105-7270ИльинР. С.IlinR. S.

Ильин Роман Святославович 

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Roman S. Ilin

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

ilin@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8583-2372ГорячевД. В.GoryachevD. V.

Горячев Дмитрий Владимирович, д-р мед. наук 

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Dmitry V. Goryachev, Dr. Sci. (Med.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

gorachev@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202428082024144463473Copyright © Герасимец Е.А., Румянцев Н.А., Ильин Р.С., Горячев Д.В., 20242024Герасимец Е.А., Румянцев Н.А., Ильин Р.С., Горячев Д.В.Gerasimets E.A., Rumyantsev N.A., Ilin R.S., Goryachev D.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/635ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Синдром раздраженного кишечника (СРК) представляет собой хроническое функциональное заболевание, которому подвержены не менее 13% населения. При достаточно широком распространении СРК в настоящее время отмечается дефицит должным образом изученных и зарегистрированных препаратов для его лечения, что обусловлено как невысокой активностью в области разработки таких лекарственных средств, так и отсутствием обоснованных подходов к проведению их экспертизы. Актуальность подготовки рекомендаций по планированию и проведению клинических исследований лекарственных препаратов для лечения СРК связана с активизацией работ по созданию новых препаратов для повышения эффективности и безопасности лекарственной терапии СРК в условиях развития единых фармацевтических рынков стран Евразийского экономического союза.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Оценка возможности использования методологических подходов зарубежных руководящих документов к подготовке руководства (рекомендаций) по организации и проведению клинических исследований препаратов для лечения СРК в Российской Федерации.

ОБСУЖДЕНИЕ

ОБСУЖДЕНИЕ. Выполнен анализ основных положений Руководства по клиническим исследованиям препаратов для терапии СРК Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA). Определен методический инструментарий, содержание работ, этапы проведения клинических исследований и критерии оценки эффективности препаратов на каждом из этапов. Проведена оценка особенностей диагностики СРК при определении эффективности терапии. Показана необходимость гармонизации отечественных и зарубежных методических подходов к оценке результатов клинических исследований, обеспечивающая повышение обоснованности результатов экспертизы клинических исследований, выполняемых в разных странах. Определены особенности планирования поисковых и подтверждающих клинических исследований (выбор конечных точек, дизайна, длительности клинических исследований в популяциях взрослых и детей), а также отличия, связанные с полом субъектов исследования.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Положения руководства ЕМА могут послужить основой для разработки программы клинического изучения новых препаратов для лечения СРК и быть использованы в практической деятельности экспертами, оценивающими результаты клинических исследования, и разработчиками новых лекарственных препаратов.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. Irritable bowel syndrome (IBS) is a chronic functional disorder present in over 13% of the population. Despite the wide prevalence of IBS, there is currently a lack of well characterised authorised medicinal products to treat IBS. This situation stems from both poor engagement in the development of such medicinal products and the absence of sound approaches to their regulatory review. The intensification of drug development aimed at improving the safety and efficacy of IBS therapy in the context of the growing common pharmaceutical market of the Eurasian Economic Union (EAEU) requires guidelines for planning and conducting clinical trials of medicinal products for IBS.

AIM

AIM. This study aimed to evaluate the possibility of using the methodological approaches described in international guidelines for the development of national recommendations for conducting clinical trials of medicinal products for IBS.

DISCUSSION

DISCUSSION. The authors analysed the main provisions of the Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of IBS by the European Medicines Agency (EMA). The analysis identified the methodological tools, the scope and stages of clinical trials, and the efficacy criteria for each study stage. The authors assessed the specific aspects of diagnosing IBS, which are considered when determining the effectiveness of therapeutic interventions. This review highlighted the need for the harmonisation of national and international methodological approaches to the evaluation of clinical trial results that would ensure more robust results of clinical trial reviews conducted in different countries. The authors determined the considerations for planning exploratory and confirmatory clinical trials, including the selection of endpoints, design, and duration of clinical trials in adults and children, as well as the sex distribution of the trial population.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. The EMA’s recommendations may guide the planning of clinical programmes for novel medicinal products for IBS. These recommendations may be applied by experts reviewing clinical trial results, as well as developers creating new medicinal products.

клинические исследованиясиндром раздраженного кишечникадиареязапороценка эффективности и безопасностипервичная конечная точкаРимские критерии IVclinical trialsirritable bowel syndromediarrhoeaconstipationsafety and efficacy evaluationprimary endpointRome IV criteriaРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00026-24-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 124022300127-0).This study was conducted by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products as part of the applied research funded under State Assignment No. 056-00026-24-00 (R&D Registry No. 124022300127-0).ReferencesNg QX, Soh AY, Loke W, Lim DY, Yeo W-S. The role of inflammation in irritable bowel syndrome (IBS). J Inflamm Res. 2018;11:345–9. https://doi.org/10.2147/JIR.S174982Ng QX, Soh AY, Loke W, Lim DY, Yeo W-S. The role of inflammation in irritable bowel syndrome (IBS). J Inflamm Res. 2018;11:345–9. https://doi.org/10.2147/JIR.S174982Aronson JK. Ondansetron and other 5HT3 receptor antagonists. In: Meyler’s side effects of drugs. Elsevier; 2016. P. 343–7.Aronson JK. Ondansetron and other 5HT3 receptor antagonists. In: Meyler’s side effects of drugs. Elsevier; 2016. P. 343–7.Spinelli A. Irritable bowel syndrome. Clin Drug Investig. 2007;27(1):15–33. https://doi.org/10.2165/00044011-200727010-00002Spinelli A. Irritable bowel syndrome. Clin Drug Investig. 2007;27(1):15–33. https://doi.org/10.2165/00044011-200727010-00002Brandt LJ, Chey WD, Foxx-Orenstein AE, Schiller LR, Schoenfeld PS, Spiegel BM, et al. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2009;104:1–35. https://doi.org/10.1038/ajg.2008.122Brandt LJ, Chey WD, Foxx-Orenstein AE, Schiller LR, Schoenfeld PS, Spiegel BM, et al. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2009;104:1–35. https://doi.org/10.1038/ajg.2008.122Layer P, Andresen V, Pehl C, Allescher H, Bischof SC, Classen M, et al. S3-Leitlinie Reizdarmsyndrom: Definition, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie. Gemeinsame Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Neurogastroenterologie und Motilität (DGNM)1. Z Gastroenterol. 2011;49(2):237–93 (In German). https://doi.org/10.1055/s-0029-1245976Layer P, Andresen V, Pehl C, Allescher H, Bischof SC, Classen M, et al. S3-Leitlinie Reizdarmsyndrom: Definition, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie. Gemeinsame Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Neurogastroenterologie und Motilität (DGNM)1. Z Gastroenterol. 2011;49(2):237–93 (In German). https://doi.org/10.1055/s-0029-1245976Lacy BE, Mearin F, Chang L, Chey WD, Lembo AJ, Simren M, Spiller R. Bowel disorders. Gastroenterology. 2016;150(6):1393–407. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.02.031Lacy BE, Mearin F, Chang L, Chey WD, Lembo AJ, Simren M, Spiller R. Bowel disorders. Gastroenterology. 2016;150(6):1393–407. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.02.031Lacy BE, Patel NK. Rome criteria and a diagnostic approach to irritable bowel syndrome. J Clin Med. 2017;6(11):99. https://doi.org/10.3390/jcm6110099Lacy BE, Patel NK. Rome criteria and a diagnostic approach to irritable bowel syndrome. J Clin Med. 2017;6(11):99. https://doi.org/10.3390/jcm6110099Sanders ME, Merenstein DJ, Ouwehand AC, Reid G, Salminen S, Cabana MD, et al. Probiotic use in at-risk populations. J Am Pharm Assoc (2003). 2016;56(6):680–6. https://doi.org/10.1016/j.japh.2016.07.001Sanders ME, Merenstein DJ, Ouwehand AC, Reid G, Salminen S, Cabana MD, et al. Probiotic use in at-risk populations. J Am Pharm Assoc (2003). 2016;56(6):680–6. https://doi.org/10.1016/j.japh.2016.07.001Collinson S, Deans A, Padua-Zamora A, Gregorio GV, Li C, Dans LF, Allen SJ. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev. 2020;12(12):CD003048. https://doi.org/10.1002/14651858.cd003048.pub4Collinson S, Deans A, Padua-Zamora A, Gregorio GV, Li C, Dans LF, Allen SJ. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev. 2020;12(12):CD003048. https://doi.org/10.1002/14651858.cd003048.pub4Simren M, Tack J. New treatments and therapeutic targets for IBS and other functional bowel disorders. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(10):589–605. https://doi.org/10.1038/s41575-018-0034-5Simren M, Tack J. New treatments and therapeutic targets for IBS and other functional bowel disorders. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(10):589–605. https://doi.org/10.1038/s41575-018-0034-5Melchior C, Gourcerol G, Dechelotte P, Leroi AM, Ducrotte P. Symptomatic fructose malabsorption in irritable bowel syndrome: a prospective study. United European Gastroenterol J. 2014;2(2):131–7. https://doi.org/10.1177/2050640614521124Melchior C, Gourcerol G, Dechelotte P, Leroi AM, Ducrotte P. Symptomatic fructose malabsorption in irritable bowel syndrome: a prospective study. United European Gastroenterol J. 2014;2(2):131–7. https://doi.org/10.1177/2050640614521124Lomer MC, Parkes GC, Sanderson JD. Review article: lactose intolerance in clinical practice — myths and realities. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(2):93–103. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2007.03557.xLomer MC, Parkes GC, Sanderson JD. Review article: lactose intolerance in clinical practice — myths and realities. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(2):93–103. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2007.03557.xde Bortoli N, Tolone S, Frazzoni M, Martinucci I, Sgherri G, Albano E, et al. Gastroesophageal reflux disease, functional dyspepsia and irritable bowel syndrome: common overlapping gastrointestinal disorders. Ann Gastroenterol. 2018;31(6):639–48. https://doi.org/10.20524/aog.2018.0314de Bortoli N, Tolone S, Frazzoni M, Martinucci I, Sgherri G, Albano E, et al. Gastroesophageal reflux disease, functional dyspepsia and irritable bowel syndrome: common overlapping gastrointestinal disorders. Ann Gastroenterol. 2018;31(6):639–48. https://doi.org/10.20524/aog.2018.0314Wong BS, Camilleri M, Carlson P, McKinzie S, Busciglio I, Bondar O, et al. Increased bile acid biosynthesis is associated with irritable bowel syndrome with diarrhea. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(9):1009–15. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2012.05.006Wong BS, Camilleri M, Carlson P, McKinzie S, Busciglio I, Bondar O, et al. Increased bile acid biosynthesis is associated with irritable bowel syndrome with diarrhea. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(9):1009–15. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2012.05.006Shin A, Camilleri M, Vijayvargiya P, Busciglio I, Burton D, Ryks M, et al. Bowel functions, fecal unconjugasted primary and secondary bile acids, and colonic transit in patients with irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Heptatol. 2013;11(10):1270–5. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2013.04.020Shin A, Camilleri M, Vijayvargiya P, Busciglio I, Burton D, Ryks M, et al. Bowel functions, fecal unconjugasted primary and secondary bile acids, and colonic transit in patients with irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Heptatol. 2013;11(10):1270–5. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2013.04.020Wedlake L, Hern RA, Russell D, Thomas K, Walters JRF, Andreyev HJ. Systematic review: the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30(7):707–17. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2009.04081.xWedlake L, Hern RA, Russell D, Thomas K, Walters JRF, Andreyev HJ. Systematic review: the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30(7):707–17. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2009.04081.xBouin M, Plourde V, Boivin M, Riberdy M, Lupien F, Laganiere M, et al. Rectal distention testing in patients with irritable bowel syndrome: sensitivity, specificity, and predictive values of pain sensory thresholds. Gastroenterology. 2002122(7):1771–7. https://doi.org/10.1053/gast.2002.33601Bouin M, Plourde V, Boivin M, Riberdy M, Lupien F, Laganiere M, et al. Rectal distention testing in patients with irritable bowel syndrome: sensitivity, specificity, and predictive values of pain sensory thresholds. Gastroenterology. 2002122(7):1771–7. https://doi.org/10.1053/gast.2002.33601Keszthelyi D, Troost FJ, Masclee AA. Irritable bowel syndrome: methods, mechanisms, and pathophysiology. Methods to assess visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome. Am J Physiol Gastrointest Liever Physiol. 2012;303(2):141–54. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00060.2012Keszthelyi D, Troost FJ, Masclee AA. Irritable bowel syndrome: methods, mechanisms, and pathophysiology. Methods to assess visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome. Am J Physiol Gastrointest Liever Physiol. 2012;303(2):141–54. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00060.2012Vlieger AM, Menko-Frankenhuis C, Wolfkamp S, Tromp E, Benninga MA. Hypnotherapy for children with functional abdominal pain or irritable bowel syndrome: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2007;133(5):1430–6. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.08.072Vlieger AM, Menko-Frankenhuis C, Wolfkamp S, Tromp E, Benninga MA. Hypnotherapy for children with functional abdominal pain or irritable bowel syndrome: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2007;133(5):1430–6. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.08.072Rey E, Talley NJ. Irritable bowel syndrome: novel views on the epidemiology and potential risk factors. Dig Liver Dis. 2009;41(11):772–80. https://doi.org/10.1016/j.dld.2009.07.005Rey E, Talley NJ. Irritable bowel syndrome: novel views on the epidemiology and potential risk factors. Dig Liver Dis. 2009;41(11):772–80. https://doi.org/10.1016/j.dld.2009.07.005

The authors declare that there are no conflicts of interest present.