vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2024-14-1-81-90vedomostiregmed-626Research ArticleРАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫRADIOPHARMACEUTICALSАнализ действующих норм и правил проведения доклинических исследований радиофармацевтических препаратовAnalysis of Current Rules and Regulations for Preclinical Studies of Radiopharmaceuticalshttps://orcid.org/0000-0002-8392-8343ЛунёвА. С.LunevA. S.

Лунёв Александр Сергеевич, канд. биол. наук

Живописная ул., д. 46, Москва, 123098

Aleksandr S. Lunev, Cand. Sci. (Biol.)

46 Zhivopisnaya St., Moscow 123098

mr.alekslunev@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1256-9873ПетросоваК. А.PetrosovaK. A.

Петросова Кристина Арменовна

Живописная ул., д. 46, Москва, 123098

Kristina A. Petrosova

46 Zhivopisnaya St., Moscow 123098

christfmbc@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9527-0596ТерновскаяК. Э.TernovskayaK. E.

Терновская Кристина Эдуардовна

Живописная ул., д. 46, Москва, 123098

Kristina E. Ternovskaya

46 Zhivopisnaya St., Moscow 123098

violet_mak@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0004-8388-4645СкляренкоА. Д.SklyarenkoA. D.

Скляренко Александра Дмитриевна

Живописная ул., д. 46, Москва, 123098

Alexandra D. Sklyarenko

46 Zhivopisnaya St., Moscow 123098

sklyrenko00@list.ruhttps://orcid.org/0009-0008-1886-2983СурнинаА. Е.SurninaA. E.

Сурнина Алина Евгеньевна

Живописная ул., д. 46, Москва, 123098

Alina E. Surnina

46 Zhivopisnaya St., Moscow 123098

alissa0301@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0000-3285-4535НигматулинаА. И.NigmatulinaА. I.

Нигматулина Александра Ильдаровна

Живописная ул., д. 46, Москва, 123098

Aleksandra I. Nigmatulina

46 Zhivopisnaya St., Moscow 123098

alexsvnig99@mail.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна» Федерального медико-биологического агентстваРоссияBurnasyan Federal Medical Biophysical CenterRussian Federation2024280220241418190Copyright © Лунёв А.С., Петросова К.А., Терновская К.Э., Скляренко А.Д., Сурнина А.Е., Нигматулина А.И., 20242024Лунёв А.С., Петросова К.А., Терновская К.Э., Скляренко А.Д., Сурнина А.Е., Нигматулина А.И.Lunev A.S., Petrosova K.A., Ternovskaya K.E., Sklyarenko A.D., Surnina A.E., Nigmatulina А.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/626АКТУАЛЬНОСТЬ

АКТУАЛЬНОСТЬ. Особенности разработки и применения радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) обуславливают необходимость использования отдельных норм и правил проведения доклинических исследований (ДКИ) этих препаратов. Однако действующие в настоящий момент нормативные документы по организации и проведению ДКИ РФЛП содержат ряд противоречий и требуют доработки.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Анализ норм и правил, регламентирующих проведение доклинических исследований радиофармацевтических препаратов в Российской Федерации и за рубежом.

ОБСУЖДЕНИЕ

ОБСУЖДЕНИЕ. Выявлен ряд проблем и несоответствий в нормативных требованиях, которым должны соответствовать доклинические исследования РФЛП, проводимые в специализированных учреждениях в России и за рубежом. Отмечено, что нормативная документация, связанная с радиационной безопасностью, должна быть приоритетом для лабораторий, работающих с животными и открытыми источниками ионизирующего излучения. Требования радиационной безопасности должны соответствовать санитарным нормам и правилам, а также практическим рекомендациям в рамках проведения ДКИ. Рассмотрены особенности проведения ДКИ для терапевтических и диагностических РФЛП. Показано, что зарубежные руководства по ДКИ РФЛП ориентированы на систематизацию требований и последовательный подход к организации исследований, по возможности позволяющий сократить число экспериментов на животных при проведении ДКИ.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Санитарно-гигиенические требования по обеспечению радиационной безопасности должны быть гармонизированы с международными рекомендациями. Для решения регуляторных вопросов планирования и проведения ДКИ РФЛП необходимо разработать и утвердить соответствующие методические рекомендации и локальные нормативные документы. Ряд медицинских, социальных, технических и организационных проблем необходимо решать на межведомственном и (или) национальном уровне.

SCIENTIFIC RELEVANCE

SCIENTIFIC RELEVANCE. Owing to specific aspects of their development and use, radiopharmaceuticals require separate rules and regulations for preclinical studies. However, current legislation and regulations on the organisation and conduct of preclinical studies of radiopharmaceuticals contain a number of contradictions and need improvement.

AIM

AIM. This review aimed to analyse the rules and regulations governing preclinical studies of radiopharmaceuticals in the Russian Federation and abroad.

DISCUSSION

DISCUSSION. The regulatory requirements for preclinical studies of radiopharmaceuticals that are conducted by specialised institutions in Russia and abroad have several shortcomings and inconsistencies. Laboratories working with animals and open sources of ionising radiation should prioritise regulations related to radiation safety. Radiation safety requirements should be in line with the sanitary standards and practical guidelines used in preclinical studies. This review covers the specific aspects of conducting preclinical studies of therapeutic and diagnostic radiopharmaceuticals. According to the review results, international guidelines for preclinical studies of radiopharmaceuticals focus on systematising the applicable requirements and aim at providing a consistent approach to preclinical studies to reduce the conduct of studies that are not informative for a specific radiopharmaceutical product.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. Radiation safety requirements should be harmonised with international guidelines. Methodological recommendations and local regulations should be developed and approved to facilitate the resolution of regulatory issues related to the organisation and conduct of preclinical studies of radiopharmaceuticals. Many medical, social, technical, and administrative issues need addressing at the inter-institutional and/or national level.

радиофармацевтический препаратрадионуклидная терапиярадионуклидная диагностикадоклинические исследованиярадиационная безопасностьradiopharmaceuticalsradionuclide therapyradionuclide diagnosticspreclinical studiesradiation safetyРабота проведена в рамках выполнения государственного задания Федерального медико-биологического агентства (номер государственной регистрации 122031700395-3)The study reported in this publication was carried out as part of a publicly funded research project of the Federal Medical Biological Agency (R&D reporting No. 122031700395-3)ReferencesQi Q, Wang Q, Li Y, Silva DZ, Lanio Ruiz ME, Ouyang R, et al. Recent development of rhenium-based materials in the application of diagnosis and tumor therapy. Molecules. 2023;28(6):2733. https://doi.org/10.3390/molecules28062733Qi Q, Wang Q, Li Y, Silva DZ, Lanio Ruiz ME, Ouyang R, et al. Recent development of rhenium-based materials in the application of diagnosis and tumor therapy. Molecules. 2023;28(6):2733. https://doi.org/10.3390/molecules28062733Mukiza J, Byamukama E, Sezirahiga J, Ngbolua KTN, Ndebwanimana V. A review on technetium and rhenium based radiopharmaceuticals for diagnostic imaging and therapeutic nuclear medicine. Rwanda Med J. 2018;75(1):14–22.Mukiza J, Byamukama E, Sezirahiga J, Ngbolua KTN, Ndebwanimana V. A review on technetium and rhenium based radiopharmaceuticals for diagnostic imaging and therapeutic nuclear medicine. Rwanda Med J. 2018;75(1):14–22.Poty S, Francesconi LC, McDevitt MR, Morris MJ, Lewis JS. α-Emitters for radiotherapy: from basic radiochemistry to clinical studies-part 2. J Nucl Med. 2018;59(7):1020–7. https://doi.org/10.2967/jnumed.117.204651Poty S, Francesconi LC, McDevitt MR, Morris MJ, Lewis JS. α-Emitters for radiotherapy: from basic radiochemistry to clinical studies-part 2. J Nucl Med. 2018;59(7):1020–7. https://doi.org/10.2967/jnumed.117.204651Соболев АС, Розенкранц АА, Сластникова ТА, Кармакова ТА, Воронцова МС, Морозова НБ и др. Модульные нанотранспортеры эмиттеров электронов Оже для терапевтических целей. Исследования и практика в медицине. 2018;5(S2):266. EDN: XZCPYLSobolev AS, Rosenkranz AA, Slastnikova TA, Karmakova TA, Vorontsova MS, Morozova NB, et al. Modular nanotransporters of Auger electron emitters for therapeutic purposes. Research’n Practical Medicine Journal. 2018;5(S2):266 (In Russ.) EDN: XZCPYLIdrissou MB, Pichard A, Tee B, Kibedi T, Poty S, Pouget J-P. Targeted radionuclide therapy using Auger electron emitters: the quest for the right vector and the right radionuclide. Pharmaceutics. 2021;13(7):980. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13070980Idrissou MB, Pichard A, Tee B, Kibedi T, Poty S, Pouget J-P. Targeted radionuclide therapy using Auger electron emitters: the quest for the right vector and the right radionuclide. Pharmaceutics. 2021;13(7):980. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13070980Цыб АФ, Дроздовский БЯ. Радионуклидная терапия. Опыт, проблемы, перспективы. Атомная стратегия. 2003;(8):14.Tsyb AF, Drozdovsky BYA. Radionuclide therapy. Experience, problems, prospects. Atomic Strategy. 2003;(8):14 (In Russ.)Maric I, Weber M, Prochnow A, Schmitz J, Unger N, Schaarschmidt BM, et al. Efficacy and safety of 124I-MIBG dosimetry-guided high-activity 131I-MIBG therapy of advanced pheochromocytoma or neuroblastoma. J Nucl Med. 2023;64(6):885–91.Maric I, Weber M, Prochnow A, Schmitz J, Unger N, Schaarschmidt BM, et al. Efficacy and safety of 124I-MIBG dosimetry-guided high-activity 131I-MIBG therapy of advanced pheochromocytoma or neuroblastoma. J Nucl Med. 2023;64(6):885–91.Reilly RM. Monoclonal antibody and peptide-targeted radiotherapy of cancer. Hoboken, N.J.: Wiley; 2010.Reilly RM. Monoclonal antibody and peptide-targeted radiotherapy of cancer. Hoboken, N.J.: Wiley; 2010.Kairemo K, Ljunggren K, Strand SE, Hiltunen J, Penttila P, Nikula T, et al. Radioimmunotherapy with 90Y-labeled monoclonal antibodies in a nude mouse ovarian cancer model. Acta Oncol. 1993;32(7–8):801–5. https://doi.org/10.3109/02841869309096139Kairemo K, Ljunggren K, Strand SE, Hiltunen J, Penttila P, Nikula T, et al. Radioimmunotherapy with 90Y-labeled monoclonal antibodies in a nude mouse ovarian cancer model. Acta Oncol. 1993;32(7–8):801–5. https://doi.org/10.3109/02841869309096139Giraudet AL, Cassier PA, Iwao-Fukukawa C, Garin G, Badel J-N, Kryza D, et al. A first-in-human study investigating biodistribution, safety and recommended dose of a new radiolabeled MAb targeting FZD10 in metastatic synovial sarcoma patients. BMC Cancer. 2018;18(1):646. https://doi.org/10.1186/s12885-018-4544-xGiraudet AL, Cassier PA, Iwao-Fukukawa C, Garin G, Badel J-N, Kryza D, et al. A first-in-human study investigating biodistribution, safety and recommended dose of a new radiolabeled MAb targeting FZD10 in metastatic synovial sarcoma patients. BMC Cancer. 2018;18(1):646. https://doi.org/10.1186/s12885-018-4544-xKratochwil C, Fendler WP, Eiber M, Baum R, Bozkurt MF, Czernin J, et al. EANM procedure guidelines for radionuclide therapy with 177Lu-labelled PSMA-ligands (177Lu-PSMARLT). Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019;46(12):2536–44. https://doi.org/10.1007/s00259-019-04485-3Kratochwil C, Fendler WP, Eiber M, Baum R, Bozkurt MF, Czernin J, et al. EANM procedure guidelines for radionuclide therapy with 177Lu-labelled PSMA-ligands (177Lu-PSMARLT). Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019;46(12):2536–44. https://doi.org/10.1007/s00259-019-04485-3Mittra ES. Neuroendocrine tumor therapy: 177Lu-DOTATATE. AJR Am J Roentgenol. 2018;211(2):278–85. https://doi.org/10.2214/ajr.18.19953Mittra ES. Neuroendocrine tumor therapy: 177Lu-DOTATATE. AJR Am J Roentgenol. 2018;211(2):278–85. https://doi.org/10.2214/ajr.18.19953Kameswaran M, Pandey U, Gamre N, Sarma HD, Dash A. Preparation of 177Lu-trastuzumab injection for treatment of breast cancer. Appl Radiat Isot. 2019;148:184–90. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2019.04.002Kameswaran M, Pandey U, Gamre N, Sarma HD, Dash A. Preparation of 177Lu-trastuzumab injection for treatment of breast cancer. Appl Radiat Isot. 2019;148:184–90. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2019.04.002D’Huyvetter M, Vincke C, Xavier C, Aerts A, Impens N, Baatout S, et al. Targeted radionuclide therapy with A 177Lu-labeled anti-HER2 nanobody. Theranostics. 2014;4(7):708–20. https://doi.org/10.7150/thno.8156D’Huyvetter M, Vincke C, Xavier C, Aerts A, Impens N, Baatout S, et al. Targeted radionuclide therapy with A 177Lu-labeled anti-HER2 nanobody. Theranostics. 2014;4(7):708–20. https://doi.org/10.7150/thno.8156Зайцева МА, Бонитенко ЕЮ, Иванов МБ, Скобелев ДО, Чечеватова ОЮ, Пикалова ЛВ. Система обеспечения качества при проведении мультицентровых доклинических исследований. Фундаментальные исследования. 2014;(7):955–9. EDN: TRTZFTZaytseva MA, Bonitenko EYu, Ivanov MB, Skobelev DO, Chechevatova OYu, Pikalova LV. Quality management of multi-site preclinical studies. Basic Research. 2014;(7):955– 9 (In Russ.). EDN: TRTZFTGuerra Liberal FD, Tavares AA, Tavares JM. Comparative analysis of 11 different radioisotopes for palliative treatment of bone metastases by computational methods. Med Phys. 2014;41(11):114101. https://doi.org/10.1118/1.4897240Guerra Liberal FD, Tavares AA, Tavares JM. Comparative analysis of 11 different radioisotopes for palliative treatment of bone metastases by computational methods. Med Phys. 2014;41(11):114101. https://doi.org/10.1118/1.4897240Koziorowski J, Béhé M, Decristoforo C, Ballinger J, Elsinga P, Verrari V, et al. Position paper on requirements for toxicological studies in the specific case of radiopharmaceuticals. EJNMMI Radiopharm Chem. 2017;(1):1. https://doi.org/10.1186/s41181-016-0004-6Koziorowski J, Béhé M, Decristoforo C, Ballinger J, Elsinga P, Verrari V, et al. Position paper on requirements for toxicological studies in the specific case of radiopharmaceuticals. EJNMMI Radiopharm Chem. 2017;(1):1. https://doi.org/10.1186/s41181-016-0004-6Boehm JS, Golub TR. An ecosystem of cancer cell line factories to support a cancer dependency map. Nat Rev Genet. 2015;16(7):373–4. https://doi.org/10.1038/nrg3967Boehm JS, Golub TR. An ecosystem of cancer cell line factories to support a cancer dependency map. Nat Rev Genet. 2015;16(7):373–4. https://doi.org/10.1038/nrg3967Risbridger GP, Toivanen R, Taylor RA. Preclinical models of prostate cancer: patient-derived xenografts, organoids, and other explant models. Cold Spring Harb Perspect Med. 2023;8(8):a030536. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a030536Risbridger GP, Toivanen R, Taylor RA. Preclinical models of prostate cancer: patient-derived xenografts, organoids, and other explant models. Cold Spring Harb Perspect Med. 2023;8(8):a030536. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a030536Klijn C, Durinck S, Stawiski EW, Haverty PM, Jiang Z, Liu H, et al. A comprehensive transcriptional portrait of human cancer cell lines. Nat Biotechnol. 2015;33(3):306–12. https://doi.org/10.1038/nbt.3080Klijn C, Durinck S, Stawiski EW, Haverty PM, Jiang Z, Liu H, et al. A comprehensive transcriptional portrait of human cancer cell lines. Nat Biotechnol. 2015;33(3):306–12. https://doi.org/10.1038/nbt.3080Wu J, Xie Y, Wang L, Wang Y. Monte Carlo simulations of energy deposition and DNA damage using TOPAS-nBio. Phys Med Biol. 2020:65(22):225007. https://doi.org/10.1088/1361-6560/abbb73Wu J, Xie Y, Wang L, Wang Y. Monte Carlo simulations of energy deposition and DNA damage using TOPAS-nBio. Phys Med Biol. 2020:65(22):225007. https://doi.org/10.1088/1361-6560/abbb73Schwarz SW, Decristoforo C. US and EU radiopharmaceutical diagnostic and therapeutic nonclinical study requirements for clinical trials authorizations and marketing authorizations. EJNMMI Radiopharm Chem. 2019;4(1):10. https://doi.org/10.1186/s41181-019-0059-2Schwarz SW, Decristoforo C. US and EU radiopharmaceutical diagnostic and therapeutic nonclinical study requirements for clinical trials authorizations and marketing authorizations. EJNMMI Radiopharm Chem. 2019;4(1):10. https://doi.org/10.1186/s41181-019-0059-2

The authors declare that there are no conflicts of interest present.