vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2024-14-3-251-264vedomostiregmed-591Research ArticleНОРМАТИВНОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ И РЕКОМЕНДАЦИИREGULATORY PRACTICE AND RECOMMENDATIONSДоклинические исследования радиофармацевтических лекарственных препаратов: анализ зарубежной и отечественной практики нормативного регулирования (обзор)Non-clinical Studies of Radiopharmaceuticals: Analysis of National and International Regulatory Practice (Review)https://orcid.org/0000-0002-6604-0860КлементьеваО. Е.KlementyevaO. E.

Клементьева Ольга Евгеньевна, канд. биол. наук

Каширское ш., д. 24, стр. 23, Москва, 115478

Olga E. Klementyeva, Cand. Sci. (Biol.)

24/23 Kashirskoe Hwy, Moscow 115478

https://orcid.org/0000-0003-0386-9732СмирноваА. В.SmirnovaA. V.

Смирнова Анна Вячеславна, канд. биол. наук

Каширское ш., д. 24, стр. 23, Москва, 115478;

Новогиреевская ул., д. 1, корп. 1, Москва, 111123

Anna V. Smirnova, Cand. Sci. (Biol.)

24/23 Kashirskoe Hwy, Moscow 115478;

1/1 Novogireevskaya St., Moscow 111123

a.smirnova@ronc.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4214-3475КульбачевскаяН. Ю.KulbachevskayaN. Yu.

Кульбачевская Наталия Юрьевна, канд. мед. наук

Каширское ш., д. 24, стр. 23, Москва, 115478

Natalia Yu. Kulbachevskaya, Cand. Sci. (Med.)

24/23 Kashirskoe Hwy, Moscow 115478

https://orcid.org/0000-0001-7726-7991ГригорьеваЕ. Ю.GrigorievaE. Yu.

Григорьева Елена Юрьевна, д-р биол. наук

Каширское ш., д. 24, стр. 23, Москва, 115478

Elena Yu. Grigorieva, Dr. Sci. (Biol.)

24/23 Kashirskoe Hwy, Moscow 115478

https://orcid.org/0000-0001-6260-0763ЛагодзинскаяЮ. С.LagodzinskayaYu. S.

Лагодзинская Юлия Сергеевна

Каширское ш., д. 24, стр. 23, Москва, 115478

Yulia S. Lagodzinskaya

24/23 Kashirskoe Hwy, Moscow 115478

ГеворкянТ. Г.GevorkyanT. G.

Геворкян Тигран Гагикович, д-р мед. наук

Каширское ш., д. 24, стр. 23, Москва, 115478

Tigran G. Gevorkyan, Dr. Sci. (Med.)

24/23 Kashirskoe Hwy, Moscow 115478

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of OncologyRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы»РоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Moscow Clinical Scientific and Practical Center named after A. S. LoginovRussian Federation202419062024143251264Copyright © Клементьева О.Е., Смирнова А.В., Кульбачевская Н.Ю., Григорьева Е.Ю., Лагодзинская Ю.С., Геворкян Т.Г., 20242024Клементьева О.Е., Смирнова А.В., Кульбачевская Н.Ю., Григорьева Е.Ю., Лагодзинская Ю.С., Геворкян Т.Г.Klementyeva O.E., Smirnova A.V., Kulbachevskaya N.Y., Grigorieva E.Y., Lagodzinskaya Y.S., Gevorkyan T.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/591ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Доклинические исследования (ДКИ) радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) в России и Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС) в настоящее время проводятся в соответствии с общими рекомендациями, применимыми для других групп лекарственных препаратов, но не учитывающими особенности РФЛП.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Обоснование необходимости разработки методических рекомендаций по проведению ДКИ РФЛП с учетом мировой регуляторной практики.

ОБСУЖДЕНИЕ

ОБСУЖДЕНИЕ. Проведен анализ руководств по ДКИ в Российской Федерации и ЕАЭС, зарубежной литературы, а также руководств Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (FDA), Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) и Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) в части проведения ДКИ РФЛП. Показано, что необходима унификация используемой терминологии. Рассмотрены свойства РФЛП, которые не позволяют при проведении ДКИ использовать рекомендации, применимые для других групп препаратов. Отмечено, что исследования субхронической токсичности терапевтических РФЛП на нерадиоактивном препарате не позволяют оценить вклад излучения радионуклида в биологические эффекты препарата. Предложено проводить изучение системной токсичности готовой лекарственной формы РФЛП по протоколу хронической токсичности с однократным введением.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Разработка современных методических руководств по проведению ДКИ РФЛП и их внедрение в практику необходимы для снижения возможных рисков медицинского применения данной группы лекарственных средств. Необходимо учесть различия требований к РФЛП диагностического и терапевтического назначения с учетом правил обеспечения радиационной безопасности. При разработке руководств по ДКИ РФЛП следует ориентироваться на руководства FDA, EMA и МАГАТЭ. Необходимо рассмотреть вопросы о перечне обязательных и об исключении неинформативных исследований из требований к данной группе препаратов.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. Currently in the Russian Federation and the Eurasian Economic Union (EAEU), the conduct of non-clinical studies of radiopharmaceuticals is regulated by general guidelines on non-clinical studies, which are applicable to multiple groups of medicinal products but do not accommodate the characteristics of radiopharmaceuticals.

AIM

AIM. The study aimed to substantiate the need for methodological guidelines regulating non-clinical studies of radiopharmaceuticals, taking into account global regulatory practice.

DISCUSSION

DISCUSSION. The authors analysed the Russian and EAEU guidelines regulating non-clinical studies in general as well as international publications on non-clinical studies of radiopharmaceuticals, including guidelines by the US Food and Drug Administration (FDA), the European Medicines Agency (EMA), and the International Atomic Energy Agency (IAEA). The analysis revealed the need for terminology harmonisation. This article describes the aspects specific to radiopharmaceuticals that limit the applicability of general guidelines to non-clinical studies of radiopharmaceuticals. Subchronic toxicity studies based on inactive formulations do not account for the contribution of radionuclide emission to the biological effects of therapeutic radiopharmaceuticals. The authors suggest that systemic toxicity studies of finished dosage forms should use single-dose chronic toxicity protocols.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. It is necessary to develop and implement up-to-date methodological guidelines for conducting non-clinical studies of radiopharmaceuticals to reduce potential risks in the application of these medicinal products. This requires factoring in different requirements for diagnostic and therapeutic radiopharmaceuticals, with due consideration of radiation safety requirements. When drafting guidelines for non-clinical studies of radiopharmaceuticals, regulators should keep in mind the applicable guidelines by the FDA, EMA, and IAEA. A list of mandatory studies should be compiled, and uninformative studies should be excluded from the requirements for radiopharmaceuticals.

радиофармацевтический препаратдоклинические исследованияметодические рекомендациируководство по доклиническим исследованиямradiopharmaceuticalsnon-clinical studiesmethodological guidelinesnon-clinical guidelinesReferencesКодина ГЕ, Малышева АО. Основные проблемы обеспечения качества радиофармацевтических лекарственных препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(4):216–30. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-4-216-230Kodina GE, Malysheva AO. The main issues of quality assurance of radiopharmaceuticals. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2019;9(4):216–30 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-4-216-230Клементьева ОE, Лунёв АC, Лунёва КА. Методические подходы к доклиническому изучению общетоксического действия терапевтических радиофармпрепаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2021;11(4):255–62. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2021-11-4-255-262Klementyeva OE, Lunev AS, Lunyova KA. Methodological approaches to preclinical evaluation of general toxicity of therapeutic radiopharmaceuticals. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2021;11(4):255–62 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2021-11-4-255-262Гуськова ТА. Доклиническое токсикологическое изучение лекарственных средств как гарантия безопасности проведения их клинических исследований. Токсикологический вестник. 2010;(5):2–5. EDN: TQUMYXGuskova TA. Preclinical toxicological study of drugs as a guarantee of their safe clinical investigations. Toxicological Review. 2010;(5):2–5 (In Russ.). EDN: TQUMYXВерстакова ОЛ. Проблемы проведения доклинической экспертизы безопасности лекарственных средств. Токсикологический вестник. 2010;(5):6–11. EDN: TQUMZHVerstakova OL. Issues emerging from conducting preclinical expertise of medical products safety. Toxicological Review. 2010;(5):6–11 (In Russ.). EDN: TQUMZHЦыб А, Гарбузов П, Давыдов Г, Скворцов В. Современное состояние и перспективы применения радионуклидов в медицине. Бюллетень по атомной энергии. 2003;(8):39–42.Tsyb A, Garbuzov P, Davydov G, Skvortsov V. Current state and prospects for the use of radionuclides in medicine. Atomic Energy Bulletin. 2003;(8):39–42 (In Russ.).Sato N, Wu H, Asiedu KO, Szajek LP, Griffiths GL, Choyke PL. 89 Zr-oxine complex PET cell imaging in monitoring cell-based therapies. Radiology. 2015;275(2):490–500. https://doi.org/10.1148/radiol.15142849Sato N, Wu H, Asiedu KO, Szajek LP, Griffiths GL, Choyke PL. 89 Zr-oxine complex PET cell imaging in monitoring cell-based therapies. Radiology. 2015;275(2):490–500. https://doi.org/10.1148/radiol.15142849Harapanhalli RS. Food and Drug Administration requirements for testing and approval of new radiopharmaceuticals. Semin Nucl Med. 2010;40(5):364–84. https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2010.05.002Harapanhalli RS. Food and Drug Administration requirements for testing and approval of new radiopharmaceuticals. Semin Nucl Med. 2010;40(5):364–84. https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2010.05.002Yonekura Y, Mattsson S, Flux G, Bolch WE, Dauer LT, Fisher DR, et al. ICRP publication 140: radiological protection in therapy with radiopharmaceuticals. Ann ICRP. 2019;48(1):5–95. https://doi.org/10.1177/0146645319838665Yonekura Y, Mattsson S, Flux G, Bolch WE, Dauer LT, Fisher DR, et al. ICRP publication 140: radiological protection in therapy with radiopharmaceuticals. Ann ICRP. 2019;48(1):5–95. https://doi.org/10.1177/0146645319838665Schwarz SW, Decristoforo C. US and EU radiopharmaceutical diagnostic and therapeutic nonclinical study requirements for clinical trials authorizations and marketing authorizations. EJNMMI Radiopharm Chem. 2019;4(1):10. https://doi.org/10.1186/s41181-019-0059-2Schwarz SW, Decristoforo C. US and EU radiopharmaceutical diagnostic and therapeutic nonclinical study requirements for clinical trials authorizations and marketing authorizations. EJNMMI Radiopharm Chem. 2019;4(1):10. https://doi.org/10.1186/s41181-019-0059-2Guerra Liberal FD, Tavares AA, Tavares JM. Comparative analysis of 11 different radioisotopes for palliative treatment of bone metastases by computational methods. Med Phys. 2014;41(11):114101. https://doi.org/10.1118/1.4897240Guerra Liberal FD, Tavares AA, Tavares JM. Comparative analysis of 11 different radioisotopes for palliative treatment of bone metastases by computational methods. Med Phys. 2014;41(11):114101. https://doi.org/10.1118/1.4897240Semenenko VA, Stewart RD. A fast Monte Carlo algorithm to simulate the spectrum of DNA damages formed by ionizing radiation. Radiat Res. 2004;161(4):451–7. https://doi.org/10.1667/rr3140Semenenko VA, Stewart RD. A fast Monte Carlo algorithm to simulate the spectrum of DNA damages formed by ionizing radiation. Radiat Res. 2004;161(4):451–7. https://doi.org/10.1667/rr3140Schwarz SW, Decristoforo C, Goodbody AE, Singhal N, Saliba S, Ruddock P, et al. Harmonization of United States, European Union and Canadian first-in-human regulatory requirements for radiopharmaceuticals — is this possible? J Nucl Med. 2018;jnumed.118.209460. https://doi.org/10.2967/jnumed.118.209460Schwarz SW, Decristoforo C, Goodbody AE, Singhal N, Saliba S, Ruddock P, et al. Harmonization of United States, European Union and Canadian first-in-human regulatory requirements for radiopharmaceuticals — is this possible? J Nucl Med. 2018;jnumed.118.209460. https://doi.org/10.2967/jnumed.118.209460Sandeep S, Ashish B, Rakesh KS. Radiopharmaceuticals regulations on bioavailability and bioequivalence: present status and future requirements. Mod Appl Bioequiv Availab. 2017;1(4):555567. https://doi.org/10.19080/MABB.2017.01.555567Sandeep S, Ashish B, Rakesh KS. Radiopharmaceuticals regulations on bioavailability and bioequivalence: present status and future requirements. Mod Appl Bioequiv Availab. 2017;1(4):555567. https://doi.org/10.19080/MABB.2017.01.555567

The authors declare that there are no conflicts of interest present.