vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2024-14-2-228-240vedomostiregmed-581Research ArticleПРОГРАММЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙCLINICAL TRIAL PROGRAMMESРекомендации по разработке лекарственных препаратов для неспецифической химиопрофилактики гриппаRecommendations for the Clinical Development of Medicinal Products for Non-specific Influenza Chemoprophylaxishttps://orcid.org/0000-0002-5596-0848ГубенкоА. И.GubenkoA. I.

Губенкo Анна Игoревна, канд. мед. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Anna I. Gubenko, Cand. Sci. (Med.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Gubenko@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1698-2670ИвановаО. Ю.IvanovaO. Yu.

Иванова Ольга Юрьевна 

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Olga Yu. Ivanova

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

ivanovaou@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202405042024142Качество лекарственных растительных препаратов: новые аспекты и решения228240Copyright © Губенко А.И., Иванова О.Ю., 20242024Губенко А.И., Иванова О.Ю.Gubenko A.I., Ivanova O.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/581ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Эволюционирование вируса гриппа влечет за собой постепенное снижение эффективности современных противовирусных лекарственных препаратов (ЛП), что обусловливает необходимость разработки новых методов профилактики, выявления, контроля и лечения гриппа, в том числе более эффективных вакцин и противовирусных ЛП. В Российской Федерации и Евразийском экономическом союзе отсутствуют документы, регламентирующие проведение клинических исследований ЛП для профилактики гриппа, и необходима разработка соответствующих рекомендаций.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Анализ основных регуляторных подходов, применяемых к доклинической и клинической разработке лекарственных средств для   профилактики гриппа в Российской Федерации, Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС), Европейском союзе и США.

ОБСУЖДЕНИЕ

ОБСУЖДЕНИЕ. Обоснована значимость неспецифической химиопрофилактики гриппа для снижения риска неблагоприятных исходов заболевания. Проанализированы основные этапы доклинической разработки ЛП для профилактики гриппа и возможный вклад этих исследований в планирование клинического этапа  разработки.  Показано,  что  при  разработке  программы  доклинических и клинических исследований ЛП для профилактики гриппа необходимо прежде всего учитывать требования отечественных правил надлежащей клинической практики и руководства ЕАЭС по общим вопросам клинических исследований. Особое внимание уделено разработке дизайнов клинических исследований, используемых в мировой практике, возможным вариантам проведения исследований, особенностям популяций исследований и формированию групп исследований, а также выбору первичных и вторичных конечных точек исследований.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Предложены подходы к клинической разработке и проведению клинических исследований ЛП для профилактики гриппа с учетом действующих в Российской Федерации юридических норм и принятой клинической практики. Данные рекомендации позволят обеспечить получение качественных данных об эффективности и безопасности разрабатываемых препаратов, их использование приведет к ускорению ввода в медицинскую практику новых препаратов для профилактики гриппа.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. The evolution of the influenza virus has led to a gradual decrease in the effectiveness of current antivirals. Better methods of prevention, detection, control, and treatment of influenza are needed, including more effective vaccines and antivirals. At the moment, the Russian Federation and the Eurasian Economic Union lack documents regulating the conduct of clinical trials of medicinal products for  influenza  prevention  and  require  that  guidelines  should  be  developed  for the matter.

AIM

AIM. The authors aimed to analyse the main regulatory approaches to preclinical and clinical development programmes for medicinal products for influenza prevention in the Russian Federation, the Eurasian Economic Union (EAEU), the European Union, and the United States of America.

DISCUSSION

DISCUSSION. This review substantiates the importance of non-specific influenza chemoprophylaxis in reducing the risk of adverse outcomes of the disease. The authors analysed the main stages of preclinical development of medicinal products for influenza prevention and  the  potential  contribution  of  preclinical  studies  to the planning of clinical trials. When developing preclinical and clinical programmes for medicinal products for influenza prevention, it is necessary, first of all, to take into account the requirements of the national good clinical practice guidelines and the EAEU guidelines for clinical trials in general. This article pays particular attention to the clinical trial designs used internationally, the possible options for their implementation, the characteristics of study populations, the formation of study groups, and the selection of primary and secondary endpoints.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. The article proposes approaches to planning and conducting clinical trials of medicinal products for the prevention of influenza, taking into account the specifics of legal norms and clinical traditions of Russian practice. These recommendations will ensure high-quality data on the effectiveness and safety of investigational medicinal products and accelerate the introduction of new effective medicinal products for influenza prevention into medical practice.

гриппклинические исследованиядоклинические исследованияклиническая разработкахимиопрофилактика гриппапротивовирусные препаратыinfluenzaclinical trialspreclinical studiesclinical developmentinfluenza chemoprophylaxisantiviral medicinal productsРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00026-24-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 124022300127-0)The study reported in this publication was carried out as part of publicly funded research project No. 056-00026-24-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D reporting No. 124022300127-0)ReferencesBai Y, Tao X. Comparison of COVID-19 and influenza characteristics. J Zhejiang Univ Sci B. 2021;22(2):87–98. https://doi.org/10.1631/jzus.B2000479Bai Y, Tao X. Comparison of COVID-19 and influenza characteristics. J Zhejiang Univ Sci B. 2021;22(2):87–98. https://doi.org/10.1631/jzus.B2000479Ларина АН, Чуланов ВП. Новые возможности в лечении пациентов с гриппом: препарат балоксавир марбоксил. Лечебное дело. 2020;(4):38–47. https://doi.org/10.24412/2071-5315-2020-12269Larina AN, Chulanov VP. New opportunities for the treatment of patients with influenza: baloxavir marboxil. Lečebnoe delo. 2020;(4):38–47 (In Russ.). https://doi.org/10.24412/2071-5315-2020-12269Киселев ОИ, Цыбалова ЛМ, Покровский ВИ. Грипп: эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика. М.; 2012. EDN: SZOVVZKiselev OI, Tsybalova LM, Pokrovsky VI. Influenza: epidemiology, diagnosis, treatment, prevention. Moscow; 2012 (In Russ.). EDN: SZOVVZМалышев НА, Эсауленко ЕВ, Яковлев АА, Колобухина ЛВ, Киселев ОИ, Сологуб ТВ и др. Рекомендации по диагностике и лечению гриппа у взрослых пациентов (с моделями пациентов). Современная медицина. Избранные вопросы. 2015;(S):2–56. EDN: UUKWJNMalyshev NA, Esaulenko EV, Yakovlev AA, Kolobukhina LV, Kiselev OI, Sologub TV, et al. Recommendations for diagnosis and treatment of influenza in adult patients (with patient models). Modern Medicine. Selected Problems. 2015;(S):2–56 (In Russ.). EDN: UUKWJNЯцышина СБ, Миненко АН, Кушакова ТЕ, Прадед МН, Кудрявцева АВ, Шипулин ГА и др. Пандемичный грипп А/Н1N1(SW2009) в России: эпидемиология, диагностика, клиническая картина и лечение. Терапевтический архив. 2010;82(11):10–4. EDN: NBRFRLYatsyshina SB, Minenko AN, Kushakova TE, Praded MN, Kudryavtseva AV, Shipulin GA, et al. Pandemic influenza A/H1N1(SW2009) in Russia: epidemiology, diagnosis, clinical picture, and treatment. Therapeutic Archive. 2010;82(11):10–4 (In Russ.). EDN: NBRFRLЛыткина ИН, Малышев НА. Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций среди эпидемиологически значимых групп населения. Лечащий врач. 2010;(10):65–9. EDN: SGGGTTLytkina IN, Malyshev NA. Prevention and treatment of influenza and acute respiratory viral infections in epidemiologically significant population groups. Lechaschi Vrach Journal. 2010;(10):65–9 (In Russ.). EDN: SGGGTTПозднякова МГ, Ерофеева МК, Максакова ВЛ. Неспецифическая профилактика гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний. РМЖ. 2011;19(2):84–8. EDN: QZIYUVPozdnyakova MG, Erofeeva MK, Maksakova VL. Nonspecific prevention of influenza and other acute respiratory viral diseases. RMJ. 2011;19(2):84–8 (In Russ.). EDN: QZIYUVРоманцов МГ, Зарубаев ВВ, Коваленко АЛ, Сологуб ТВ, Малый ВП. Грипп A/H1N1 — типичная эмерджентная инфекция. Вопросы терапии и экстренной профилактики. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2009;(2):168–72. EDN: NSJYDHRomantsov MG, Zarubaev VV, Kovalenko AL, Sologub TV, Malyi VP. Grippe А/H1N1 is a typical emergent infection. Problems of therapy and urgent prevention. Herald of the Mechnikov Saint-Petersburg State Medical Academy. 2009;(2):168–72 (In Russ.). EDN: NSJYDHClar C, Oseni Z, Flowers N, Keshtkar-Jahromi M, Rees K. Influenza vaccines for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015(5):CD005050. https://doi.org/10.1002/14651858.cd005050.pub3Clar C, Oseni Z, Flowers N, Keshtkar-Jahromi M, Rees K. Influenza vaccines for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015(5):CD005050. https://doi.org/10.1002/14651858.cd005050.pub3Udell JA, Zawi R, Bhatt DL, Keshtkar-Jahromi M, Gaughran F, Phrommintikul A, et al. Association between influenza vaccination and cardiovascular outcomes in high-risk patients: a meta-analysis. JAMA. 2013;310(16):1711–20. https://doi.org/10.1001/jama.2013.279206Udell JA, Zawi R, Bhatt DL, Keshtkar-Jahromi M, Gaughran F, Phrommintikul A, et al. Association between influenza vaccination and cardiovascular outcomes in high-risk patients: a meta-analysis. JAMA. 2013;310(16):1711–20. https://doi.org/10.1001/jama.2013.279206Warren-Gash C, Smeeth L, Hayward AC. Influenza as a trigger for acute myocardial infarction or death from cardiovascular disease: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2009;9(10):601–10. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(09)70233-6Warren-Gash C, Smeeth L, Hayward AC. Influenza as a trigger for acute myocardial infarction or death from cardiovascular disease: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2009;9(10):601–10. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(09)70233-6Львов ДК, Колобухина ЛВ, Бурцева ЕИ, Кружкова ИС, Малышев НА, Федякина ИТ и др. Эпидемический сезон 2015–2016 гг. в России и мире: особенности циркуляции вирусов гриппа, динамика заболеваемости, клинические аспекты и алгоритм лечения. Терапевтический архив. 2016;88(11):112–20. https://doi.org/10.17116/terarkh20168811112-120Lvov DK, Kolobukhina LV, Burtseva EI, Kruzhkova IS, Malyshev NA, Fedyakina IT, et al. The 2015–2016 epidemic season in Russia and the world: circulation of influenza viruses, trends in incidence, clinical aspects, and treatment algorithm. Therapeutic Archive. 2016;88(11):112–20 (In Russ.). https://doi.org/10.17116/terarkh20168811112-120Tricco AC, Chit A, Soobiah C, Hallett D, Meier G, Chen MH, et al. Comparing influenza vaccine efficacy against mismatched and matched strains: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2013;11:153. https://doi.org/10.1186/1741-7015-11-153Tricco AC, Chit A, Soobiah C, Hallett D, Meier G, Chen MH, et al. Comparing influenza vaccine efficacy against mismatched and matched strains: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2013;11:153. https://doi.org/10.1186/1741-7015-11-153Goodwin K, Viboud C, Simonsen L. Antibody response to influenza vaccination in the elderly: a quantitative review. Vaccine. 2006;24(8):1159–69. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2005.08.105Goodwin K, Viboud C, Simonsen L. Antibody response to influenza vaccination in the elderly: a quantitative review. Vaccine. 2006;24(8):1159–69. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2005.08.105Bosaeed M, Kumar D. Seasonal influenza vaccine in immunocompromised persons. Hum Vaccin Immunother. 2018;14(6):1311–22. https://doi.org/10.1080/21645515.2018.1445446Bosaeed M, Kumar D. Seasonal influenza vaccine in immunocompromised persons. Hum Vaccin Immunother. 2018;14(6):1311–22. https://doi.org/10.1080/21645515.2018.1445446Koszalka P, Tilmanis D, Hurt AC. Influenza antivirals currently in late-phase clinical trial. Influenza Other Respir Viruses. 2017;11(3):240–6. https://doi.org/10.1111/irv.12446Koszalka P, Tilmanis D, Hurt AC. Influenza antivirals currently in late-phase clinical trial. Influenza Other Respir Viruses. 2017;11(3):240–6. https://doi.org/10.1111/irv.12446Flannery B, Clippard J, Zimmerman RK, Nowalk MP, Jackson ML, Jackson LA, et al. Early estimates of seasonal influenza vaccine effectiveness — United States, January 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64(1):10–5. PMID: 25590680Flannery B, Clippard J, Zimmerman RK, Nowalk MP, Jackson ML, Jackson LA, et al. Early estimates of seasonal influenza vaccine effectiveness — United States, January 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64(1):10–5. PMID: 25590680Duwe SC, Schmidt B, Gartner BC, Timm J, Adams O, Fickenschner H, Schmidtke M. Prophylaxis and treatment of influenza: options, antiviral susceptibility, and existing recommendations. GMS Infect Dis. 2021;9:Doc02. https://doi.org/10.3205/id000071Duwe SC, Schmidt B, Gartner BC, Timm J, Adams O, Fickenschner H, Schmidtke M. Prophylaxis and treatment of influenza: options, antiviral susceptibility, and existing recommendations. GMS Infect Dis. 2021;9:Doc02. https://doi.org/10.3205/id000071Деева ЭГ, Мельникова ТИ. Антивирусные препараты для профилактики и лечения гриппа. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2009;(4):38–43. EDN: KVGZJDDeeva EG, Melnikova TI. Antiviral preparations for prophylaxis and treatment of influenza. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2009;(4):38–43 (In Russ.). EDN: KVGZJDHeneghan CJ, Onakpoya I, Thompson M, Spencer EA, Jones M, Jefferson T. Zanamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ. 2014;348:g2547. https://doi.org/10.1136/bmj.g2547Heneghan CJ, Onakpoya I, Thompson M, Spencer EA, Jones M, Jefferson T. Zanamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ. 2014;348:g2547. https://doi.org/10.1136/bmj.g2547Васильев Ю. Ингибиторы нейраминидазы для специфической профилактики и терапии гриппозной инфекции. Врач. 2014;(2):17–9. EDN: RWTUPBVasilyev Yu. Neuraminidase inhibitors for the specific prevention and therapy of influenza infection. Vrach. 2014;(2):17–9 (In Russ.). EDN: RWTUPBHayden FG, Atmar RL, Schilling M, Johnson C, Poretz D, Paar D, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med. 1999;341(18):1336–43. https://doi.org/10.1056/nejm199910283411802Hayden FG, Atmar RL, Schilling M, Johnson C, Poretz D, Paar D, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med. 1999;341(18):1336–43. https://doi.org/10.1056/nejm199910283411802Welliver R, Monto AS, Carewicz O, Schattermann E, Hassman M, Hedrick J, et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285(6):748–54. https://doi.org/10.1001/jama.285.6.748Welliver R, Monto AS, Carewicz O, Schattermann E, Hassman M, Hedrick J, et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285(6):748–54. https://doi.org/10.1001/jama.285.6.748Малеев ВВ, Киселев ОИ, Сологуб ТВ, Шмелев ВВ, Бронштейн М, Апананский Л и др. Использование препаратов «Ингарон» и «Альфарона» в лечении и профилактике гриппа, в том числе птичьего происхождения (медицинская технология). Врач. 2006;(6):49–53. EDN: KXFKFLMaleev VV, Kiselev OI, Sologub TV, Shmelev VV, Bronshtein M, Apanansky L, et al. The use of Ingaron and Alfarona in the treatment and prevention of influenza, including influenza of avian origin (medical technology). Vrach. 2006;(6):49–53 (In Russ.). EDN: KXFKFLСологуб ТВ, Голобоков ГС, Цветков ВВ, Токин ИИ. Интерферон-гамма в терапии гриппа и других респираторные вирусных инфекций. Медицинский совет. 2015;(7):54–8. EDN: UHNGWBSologub TV, Golobokov GS, Tsvetkov VV, Tokin II. Interferon-gamma in the treatment of influenza and other respiratory viral infections. Medical Council. 2015;(7):54– 8 (In Russ.). EDN: UHNGWBКолобухина ЛВ, Меркулова ЛН, Малышев НА. Применение местной интерферонотерапии в комплексном лечении гриппа, осложненного ангиной. В кн.: Ершов ФИ, Наровлянский АН, ред. Интерферон-2011. М.; 2012. С. 174–8.Kolobukhina LV, Merkulova LN, Malyshev NA. The use of local interferon therapy in the complex treatment of influenza complicated by sore throat. In: Ershov FI, Narovlyansky AN, eds. Interferon-2011. Moscow; 2012. P. 174– 8 (In Russ.).Сологуб ТВ, Эсауленко ЕВ, Деева ЭГ, Йолла И. Гаммаинтерферон: обоснование и перспективы применения в инфекционной практике. Медлайн-экспресс. 2006;(2– 3):21–3. EDN: XXCEWPSologub TV, Esaulenko EV, Deeva EG, Yolla I. Gammainterferon: rationale and prospects for use in infectious diseases practice. Medline Express. 2006;(2–3):21–3 (In Russ.). EDN: XXCEWPMatsuzaki Y, Mizuta K, Aoki Y, Suto A, Abiko C, Sanjoh K, et al. A two-year survey of the oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus in Yamagata, Japan and the clinical effectiveness of oseltamivir and zanamivir. Virol J. 2010;7:53. https://doi.org/10.1186/1743-422x-7-53Matsuzaki Y, Mizuta K, Aoki Y, Suto A, Abiko C, Sanjoh K, et al. A two-year survey of the oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus in Yamagata, Japan and the clinical effectiveness of oseltamivir and zanamivir. Virol J. 2010;7:53. https://doi.org/10.1186/1743-422x-7-53Uehara T, Hayden FG, Kawaguchi K, Omoto S, Hurt AC, De Jong MD, et al. Treatment-emergent influenza variant viruses with reduced baloxavir susceptibility: impact on clinical and virologic outcomes in uncomplicated influenza. J Infect Dis. 2020;221(3):346–55. https://doi.org/10.1093/infdis/jiz244Uehara T, Hayden FG, Kawaguchi K, Omoto S, Hurt AC, De Jong MD, et al. Treatment-emergent influenza variant viruses with reduced baloxavir susceptibility: impact on clinical and virologic outcomes in uncomplicated influenza. J Infect Dis. 2020;221(3):346–55. https://doi.org/10.1093/infdis/jiz244Oh DY, Hurt AC. A review of the antiviral susceptibility of human and avian influenza viruses over the last decade. Scientifica (Cairo). 2014;2014:430629. https://doi.org/10.1155/2014/430629Oh DY, Hurt AC. A review of the antiviral susceptibility of human and avian influenza viruses over the last decade. Scientifica (Cairo). 2014;2014:430629. https://doi.org/10.1155/2014/430629Ленева ИА. Вирусспецифическая терапия гриппа история и современное развитие. Медицинский совет. 2017;(18):116–9. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-18-116-119Leneva I.A. Virus-specific therapy of influenza, history and modern state. Medical Council. 2017;(18):116–9 (In Russ.). https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-18-116-119Mifsud EJ, Tai CM, Hurt AC. Animal models used to assess influenza antivirals. Expert Opin Drug Discov. 2018;13(12):1131–9. https://doi.org/10.1080/17460441.2018.1540586Mifsud EJ, Tai CM, Hurt AC. Animal models used to assess influenza antivirals. Expert Opin Drug Discov. 2018;13(12):1131–9. https://doi.org/10.1080/17460441.2018.1540586Nguyen TQ, Rollon R, Choi YK. Animal models for influenza research: strengths and weaknesses. Viruses. 2021;13(6):1011. https://doi.org/10.3390/v13061011Nguyen TQ, Rollon R, Choi YK. Animal models for influenza research: strengths and weaknesses. Viruses. 2021;13(6):1011. https://doi.org/10.3390/v13061011Halloran ME, Hayden FG, Yang Y, Longini IM, Monto AS. Antiviral effects on influenza viral transmission and pathogenicity: observations from household-based trials. Am J Epidemiol. 2007;165(2):212–21. https://doi.org/10.1093/aje/kwj362Halloran ME, Hayden FG, Yang Y, Longini IM, Monto AS. Antiviral effects on influenza viral transmission and pathogenicity: observations from household-based trials. Am J Epidemiol. 2007;165(2):212–21. https://doi.org/10.1093/aje/kwj362Alves Galvão MG, Santos MA, Alves da Cunha AJ. Amantadine and rimantadine for influenza A in children and the elderly. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(11):CD002745. https://doi.org/10.1002%2F14651858.CD002745.pub4Alves Galvão MG, Santos MA, Alves da Cunha AJ. Amantadine and rimantadine for influenza A in children and the elderly. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(11):CD002745. https://doi.org/10.1002%2F14651858.CD002745.pub4Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Hama R, Thompson MJ, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(4):CD008965. https://doi.org/10.1002/14651858.cd008965.pub4Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Hama R, Thompson MJ, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(4):CD008965. https://doi.org/10.1002/14651858.cd008965.pub4Hayden FG, Gubareva LV, Monto AS, Klein TC, Elliot MJ, Hammond JM, et al. Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families. Zanamivir Family Study Group. N Engl J Med. 2000;343(18):1282–9. https://doi.org/10.1056/nejm200011023431801Hayden FG, Gubareva LV, Monto AS, Klein TC, Elliot MJ, Hammond JM, et al. Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families. Zanamivir Family Study Group. N Engl J Med. 2000;343(18):1282–9. https://doi.org/10.1056/nejm200011023431801Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, Lanno R, Hughes C, Small I, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis. 2004;189(3):440–9. https://doi.org/10.1086/381128Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, Lanno R, Hughes C, Small I, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis. 2004;189(3):440–9. https://doi.org/10.1086/381128

The authors declare that there are no conflicts of interest present.