vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2023-564vedomostiregmed-564Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL STUDIESАнализ требований к проведению исследований ингаляционной токсичности химических веществAnalysis of Requirements for Inhalation Toxicity Studies of ChemicalsВернерА. О.VernerA. O.

Вернер Анна Олеговна

SPIN-код: 7620-7211

Ул. Лесопарковая, д. 4, Санкт-Петербург, 195043

Anna O. Verner

SPIN-код: 7620-7211

4 Lesoparkovaya St., Saint Petersburg 195043

anna.verner99@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9579-9190УстиноваТ. М.UstinovaT. M.

Устинова Татьяна Михайловна, канд. биол. наук

Ул. Лесопарковая, д. 4, Санкт-Петербург, 195043

Tatiana M. Ustinova, Cand. Sci. (Biol.)

4 Lesoparkovaya St., Saint Petersburg 195043

gniiivm_5@mil.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8596-6469КоньшаковЮ. О.Kon’shakovYu. O.

Коньшаков Юрий Олегович, канд. мед. наук

Ул. Лесопарковая, д. 4, Санкт-Петербург, 195043

Yury O. Kon`shakov, Cand. Sci. (Med.)

4 Lesoparkovaya St., Saint Petersburg 195043

gniiivm_5@mil.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3219-341XВенгеровичН. Г.VengerovichN. G.

Венгерович Николай Григорьевич, д-р мед. наук, доцент

Ул. Лесопарковая, д. 4, Санкт-Петербург, 195043

Nikolay G. Vengerovich, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor

4 Lesoparkovaya St., Saint Petersburg 195043

gniiivm_5@mil.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Министерства обороны Российской ФедерацииРоссияState Scientific Research Testing Institute of Military MedicineRussian Federation202428022024141110120Copyright © Вернер А.О., Устинова Т.М., Коньшаков Ю.О., Венгерович Н.Г., 20242024Вернер А.О., Устинова Т.М., Коньшаков Ю.О., Венгерович Н.Г.Verner A.O., Ustinova T.M., Kon’shakov Y.O., Vengerovich N.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/564АКТУАЛЬНОСТЬ

АКТУАЛЬНОСТЬ. Изучение токсичности химических веществ при ингаляционном введении имеет ряд особенностей, вызывающих затруднения при планировании эксперимента. Параметрами выбора при этом являются: вид экспериментальных животных, тип ингаляционной установки и способ ингаляции (динамический или статический).

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Анализ практики применения нормативных требований к проведению доклинических исследований токсичности химических веществ при их ингаляционном введении.

ОБСУЖДЕНИЕ

ОБСУЖДЕНИЕ. Проведен сравнительный анализ требований международных и отечественных стандартов (ГОСТ 32542-2013, ГОСТ 32643-2020, ГОСТ 32636-2020, ГОСТ 32383-2013, ГОСТ 32646-2014) по исследованию ингаляционной токсичности химических веществ. Показано, что совершенствование нормативной правовой базы связано с внедрением правил надлежащей лабораторной практики и использованием риск-ориентированного подхода к определению классов опасности исследуемых веществ. Отмечено, что класс опасности вещества определяют у грызунов без переноса дозовой зависимости на человека. Выявлены различия основных правил проведения ингаляционного воздействия в исследованиях на грызунах при изучении острой, подострой, субхронической и хронической токсичности. Описаны современные подходы, позволяющие оценивать ингаляционную токсичность химических веществ и лекарственных средств с помощью тестов in vitro, заменяющих исследования на животных.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Согласно действующим нормативным документам объектом исследований ингаляционной токсичности являются крысы/мыши, которые имеют анатомические различия с человеком. В качестве альтернативы исследованиям на животных разрабатываются и валидируются методы in vitrо, которые требуют рассмотрения и утверждения регуляторными органами.

SCIENTIFIC RELEVANCE

SCIENTIFIC RELEVANCE. Studies of the inhalation administration of chemicals are associated with challenges in designing experiments. The parameters to be selected include the experimental animal species, the inhalation chamber, and the mode of inhalation (dynamic or static).

AIM

AIM. This study aimed to analyse the practical application of regulatory requirements to non-clinical studies of the inhalation toxicity of chemicals.

DISCUSSION

DISCUSSION. This review compares international and Russian standards for studying the inhalation toxicity of chemicals, including GOST 32542-2013, GOST 326432020, GOST 32636-2020, GOST 32383-2013, and GOST 2646-2014. The improvement of the legal and regulatory framework correlates with adopting the Good Laboratory Practice and the risk-based approach to categorising test substances into hazard classes. Hazard classes are determined in rodents without dose extrapolation to humans. The authors present the differences between the main guidelines on inhalation exposure in rodent studies of acute, subacute, subchronic, and chronic toxicity. The article describes current approaches to assessing the inhalation toxicity of chemicals, which allow researchers to replace animal studies with in vitro tests.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. According to the current regulatory standards, inhalation toxicity is studied in rats/mice, which have anatomical differences from humans. As an alternative to animal studies, researchers are developing and validating in vitro methods, which yet require regulatory review and approval.

ингаляционное введениеострая токсичностьподострая токсичностьсубхроническая токсичностьхроническая токсичностьнадлежащая лабораторная практикаinhalation administrationacute toxicitysubacute toxicitysubchronic toxicitychronic toxicitygood laboratory practicesРабота выполнена без спонсорской поддержкиThe study was performed without external funding.ReferencesWolfreys A, Kilgour J, Allen AD, Dudal S, Freke M, Jones D, et al. Review of the technical, toxicological, and PKPD considerations for conducting inhalation toxicity studies on biologic pharmaceuticals—the outcome of a cross-industry working group survey. Toxicol Pathol. 2021;49(2):261–85. https://doi.org/10.1177/0192623321988841Wolfreys A, Kilgour J, Allen AD, Dudal S, Freke M, Jones D, et al. Review of the technical, toxicological, and PKPD considerations for conducting inhalation toxicity studies on biologic pharmaceuticals—the outcome of a cross-industry working group survey. Toxicol Pathol. 2021;49(2):261–85. https://doi.org/10.1177/0192623321988841Васильев АН, Ниязов РР, Гавришина ЕВ, Драницына МА, Куличев ДА. Проблемы планирования и проведение доклинических исследований в Российской Федерации. Ремедиум. 2017;(9):6–19. EDN: ZOLGIPVasiliev AN, Niyazov RR, Gavrishina EV, Dranitsyna MA, Kulichev DA. Problems of planning and conduct of preclinical trials in the Russian Federation. Remedium. 2017;(9):6–19 (In Russ.). EDN: ZOLGIPСафандеев ВВ, Белоедова НС, Порошин МА, Синицкая ТА. Современные подходы к оценке острой ингаляционной токсичности химических веществ в воздушной среде на примере производного гидроксикумарина. Медицина труда и экология человека. 2022;(2):205–23. https://doi.org/10.24412/2411-3794-2022-10215Safandeev VV, Beloedova NS, Poroshin MA, Sinitskaya TA. Modern approaches to the evaluation of acute inhalation toxicity of chemicals in the air environment (based on the hydroxycumarin derivative). Occupational Health and Human Ecology. 2022;(2):205–23 (In Russ.). https://doi.org/10.24412/2411-3794-2022-10215Никулин ВС, Кочкаров РР, Беляев ВА, Михайленко ВВ, Гвоздецкий НА. Исследования острой ингаляционной токсичности озоно-воздушной смеси. Вестник КрасГАУ. 2019;(8):111–6. EDN: VLSXRFNikulin VS, Kochkarov RR, Belyaev VA, Mikhaylenko VV, Gvozdetsky NA. The research of acute inhalation toxicity of ozone and air mixture. Bulletin of KrasGAU. 2019;(8):111– 6 (In Russ.). EDN: VLSXRFМартусевич АК, Федотова АС, Тужилкин АН, Соловьева АГ, Голыгина ЕС, Мартусевич АА. Состояние окислительного метаболизма крыс в оценке субхронической токсичности ингаляций оксида азота. Вестник Нижегородской государственной сельскохозяйственной академии. 2020;(2):52–7. EDN: GWMBMOMartusevich AK, Fedotova AS, Tuzhilkin AN, Solovieva AG, Golygina ES, Martusevich AA. The state of oxidative metabolism of rats’ blood for assessment of subchronic toxicity of nitric oxide inhalation. Vestnik of Nizhny Novgorod State Agricultural Academy. 2020;(2):52–7 (In Russ.). EDN: GWMBMOМартусевич АК, Соловьева АГ, Мартусевич АА. Особенности адаптации эритроцитов крыс к длительному воздействию низких доз оксида азота. Вестник Ульяновской государственной сельскохозяйственной академии. 2017;(1):114–9. https://doi.org/10.18286/1816-4501-2017-1-114-119Martusevich AK, Solovieva AG, Martusevich AA. Peculiarities of adaptation of rat erythrocytes to longtime impact of low dose of nitric oxide. Vestnik of Ulyanovsk State Agricultural Academy. 2017;(1):114–9 (In Russ.). https://doi.org/10.18286/1816-4501-2017-1-114-119Елина ТС, Квач ЛА, Васильева ЕН. Изучение острой токсичности субстанции бетагистина дигидрохлорид при ингаляционном пути поступления в организм белых мышей. В кн.: Актуальные проблемы биомедицины — 2020. СПб; 2020. C. 238–40. EDN: HLOEQMElina TS, Kvach LA, Vasilieva EN. Study of the acute toxicity of the betahistine dihydrochloride substance through inhalation in white mice. In: Current Problems of Biomedicine — 2020. St. Petersburg; 2020. P. 238–40 (In Russ.). EDN: HLOEQMСоловьева АГ, Перетягин СП. Влияние субхронического воздействия ингаляций оксида азота на метаболические процессы в крови экспериментальных животных. Биомедицинская химия. 2016;62(2):212–4. https://doi.org/10.18097/PBMC20166202212Solovieva AG, Peretyagin SP. The effect of subchronic inhalations of nitric oxide on metabolic processes in blood of experimental animals. Journal of Biomedical Chemistry. 2016;62(2):212–4 (In Russ.). https://doi.org/10.18097/PBMC20166202212Воробьев ВВ, Сигаев ВИ, Толчинский АД, Успенская СН, Иванова ЮВ, Звягина ЕВ и др. Оценка токсичности многостенных углеродных нанотрубок для крыс при ингаляционном поступлении. По результатам острого и хронического экспериментов. Медицина экстремальных ситуаций. 2017;59(1):14–32. EDN: YHCZBZVorobiev VV, Sigaev VI, Tolchinsky AD, Uspenskaya SN, Ivanova YuV, Zvyagina SP, et al. Multi-wall carbon nanotubes inhalation toxicity in rats assessed in acute and chronic experiments. Extreme Medicine. 2017;59(1):14–32 (In Russ.). EDN: YHCZBZPark CM, Jeon S, Kim YH, Kim J, Choi SJ, Shim I, et. al. Sodium dichloroisocyanurate toxicity in rats during a 90day inhalation toxicity study. Toxicol Appl Pharmacol. 2022;456:116279. https://doi.org/10.1016/j.taap.2022.116279Park CM, Jeon S, Kim YH, Kim J, Choi SJ, Shim I, et. al. Sodium dichloroisocyanurate toxicity in rats during a 90day inhalation toxicity study. Toxicol Appl Pharmacol. 2022;456:116279. https://doi.org/10.1016/j.taap.2022.116279Murashevych B, Girenko D, Maslak H, Stepanskyi D, Abraimova O, Netronina O, Zhminko P, et al. Acute inhalation toxicity of aerosolized electrochemically generated solution of sodium hypochlorite. Inhal Toxicol. 2022;34(1– 2):1–13. https://doi.org/10.1080/08958378.2021.2013348Murashevych B, Girenko D, Maslak H, Stepanskyi D, Abraimova O, Netronina O, Zhminko P, et al. Acute inhalation toxicity of aerosolized electrochemically generated solution of sodium hypochlorite. Inhal Toxicol. 2022;34(1– 2):1–13. https://doi.org/10.1080/08958378.2021.2013348Lee SK, Jo MS, Kim HP, Kim JC, Yu IJ. Quality assurance for nanomaterial inhalation toxicity testing. Inhal Toxicol. 2021;33(5):161–7. https://doi.org/10.1080/08958378.2021.1926602Lee SK, Jo MS, Kim HP, Kim JC, Yu IJ. Quality assurance for nanomaterial inhalation toxicity testing. Inhal Toxicol. 2021;33(5):161–7. https://doi.org/10.1080/08958378.2021.1926602Pleus RC. Repeated dose inhalation developmental toxicity study in rats exposed to cellulose insulation with boric acid additive. Inhal Toxicol. 2018;30(13–14):542–52. https://doi.org/10.1080/08958378.2019.1576806Pleus RC. Repeated dose inhalation developmental toxicity study in rats exposed to cellulose insulation with boric acid additive. Inhal Toxicol. 2018;30(13–14):542–52. https://doi.org/10.1080/08958378.2019.1576806Chung YH, Gulumial M, Pleus RC, Yu IJ. Animal welfare considerations when conducting OECD test guideline inhalation and toxicokinetic studies for nanomaterials. Animals (Basel). 2022;12(23):3305. https://doi.org/10.3390/ani12233305Chung YH, Gulumial M, Pleus RC, Yu IJ. Animal welfare considerations when conducting OECD test guideline inhalation and toxicokinetic studies for nanomaterials. Animals (Basel). 2022;12(23):3305. https://doi.org/10.3390/ani12233305Park JD, Kim JK, Jo MS, Kim YH, Jeon KS, Lee JH, et al. Lobar evennes of deposition/retention in rat lung of inhaled silver nanoparticles: an approach for reducing animal use while maximizing endpoints. Part Fibre Toxicol. 2019;16:2. https://doi.org/10.1186/s12989-018-0286-9Park JD, Kim JK, Jo MS, Kim YH, Jeon KS, Lee JH, et al. Lobar evennes of deposition/retention in rat lung of inhaled silver nanoparticles: an approach for reducing animal use while maximizing endpoints. Part Fibre Toxicol. 2019;16:2. https://doi.org/10.1186/s12989-018-0286-9Kim HP, Kim JK, Jo MS, Park JD, Ahn K, Gulumain M, et al. Even lobar deposition of poorly soluble gold nanoparticles (AuNPs) is similar to that of soluble silver nanoparticles (AgNPs). Part Fibre Toxicol. 2020;17:54. https://doi.org/10.1186/s12989-020-00384-wKim HP, Kim JK, Jo MS, Park JD, Ahn K, Gulumain M, et al. Even lobar deposition of poorly soluble gold nanoparticles (AuNPs) is similar to that of soluble silver nanoparticles (AgNPs). Part Fibre Toxicol. 2020;17:54. https://doi.org/10.1186/s12989-020-00384-wClippinger J, Allen D, Jarabek AM, Corvavo M, Gaca M, Gehen S, et al. Alternative approaches for acute inhalation toxicity testing to address global regulatory and nonregulatory data requirements: An international workshop report. Toxicol In Vitro. 2018;48:53–70. https://doi.org/1016/j.tiv.2017.12.011Clippinger J, Allen D, Jarabek AM, Corvavo M, Gaca M, Gehen S, et al. Alternative approaches for acute inhalation toxicity testing to address global regulatory and nonregulatory data requirements: An international workshop report. Toxicol In Vitro. 2018;48:53–70. https://doi.org/1016/j.tiv.2017.12.011Jones DR, Baldrick P. Association of inhalation toxicologists’ (AIT) review of regulatory aspects for inhalation toxicology studies. Inhal Toxicol. 2013;25(2):84–90. https://doi.org/10.3109/08958978.2012.757400Jones DR, Baldrick P. Association of inhalation toxicologists’ (AIT) review of regulatory aspects for inhalation toxicology studies. Inhal Toxicol. 2013;25(2):84–90. https://doi.org/10.3109/08958978.2012.757400Movia D, Bruni-Favier S, Prina-Mello A. In vitro alternatives to acute inhalation toxicity studies in animal models — a perspective. Front Bioeng Biotechnol. 2020;8:549. https://doi.org/10.3389/fbioe.2020.00549Movia D, Bruni-Favier S, Prina-Mello A. In vitro alternatives to acute inhalation toxicity studies in animal models — a perspective. Front Bioeng Biotechnol. 2020;8:549. https://doi.org/10.3389/fbioe.2020.00549Jackson GR, Maione AG, Klausner M, Hayden PJ. Prevalidation of an acute inhalation toxicity test using the EpiAirway in vitro human airway model. Appl In Vitro Toxicol. 2018;4(2):149–58. https://doi.org/1089/aivt.2018.0004Jackson GR, Maione AG, Klausner M, Hayden PJ. Prevalidation of an acute inhalation toxicity test using the EpiAirway in vitro human airway model. Appl In Vitro Toxicol. 2018;4(2):149–58. https://doi.org/1089/aivt.2018.0004McAuley AJ, van Vuren PJ, Mohammed MUR, Goldie S, Riddell S, Godde NJ, et al. Use of human lung tissue models for screening of drugs against SARS-CoV-2 infection. Viruses. 2022;14(11):2417. https://doi.org/10.3390/v14112417McAuley AJ, van Vuren PJ, Mohammed MUR, Goldie S, Riddell S, Godde NJ, et al. Use of human lung tissue models for screening of drugs against SARS-CoV-2 infection. Viruses. 2022;14(11):2417. https://doi.org/10.3390/v14112417Wang AQ, Hagen NR, Padiiha EC, Yang M, Shah P, Chen CZ, et al. Preclinical pharmacokinetics and in vitro properties of GS-441524, a potentional oral drug candidate for COVID-19 treatment. Front Pharmacol. 2022;13:918083. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.918083Wang AQ, Hagen NR, Padiiha EC, Yang M, Shah P, Chen CZ, et al. Preclinical pharmacokinetics and in vitro properties of GS-441524, a potentional oral drug candidate for COVID-19 treatment. Front Pharmacol. 2022;13:918083. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.918083Di Cristo L, Grimaldi B, Catelani T, Vazques E, Pompa PP, Sabella S. Repeated exposure to aerosolized graphene oxide mediates autophagy ingibition and inflammation in a three-dimensional human airway model. Mater Today Bio. 2020;6:100050. https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2020.100050Di Cristo L, Grimaldi B, Catelani T, Vazques E, Pompa PP, Sabella S. Repeated exposure to aerosolized graphene oxide mediates autophagy ingibition and inflammation in a three-dimensional human airway model. Mater Today Bio. 2020;6:100050. https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2020.100050Zhang Q, Radvak P, Lee J, Xu Y, Cao-Dao V, Zheng W, et al. Mitoxantrone modulates a heparan sulfate-spike complex to inhibit SARS-CoV-2 infection. Sci Rep. 2022;12(1):6294. https://doi.org/10.1038/s41598-022-10293-xZhang Q, Radvak P, Lee J, Xu Y, Cao-Dao V, Zheng W, et al. Mitoxantrone modulates a heparan sulfate-spike complex to inhibit SARS-CoV-2 infection. Sci Rep. 2022;12(1):6294. https://doi.org/10.1038/s41598-022-10293-xCao X, Coyle JP, Xiong R, Wang Y, Heflich RH, Ren B, et al. Invited review: human air-liquid-interface organotypic airway tissue models derived from primary tracheobronchial epithelial cells — overview and perspective. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2021;57(2):104–32. https://doi.org/10.1007/s11626-020-00517-7Cao X, Coyle JP, Xiong R, Wang Y, Heflich RH, Ren B, et al. Invited review: human air-liquid-interface organotypic airway tissue models derived from primary tracheobronchial epithelial cells — overview and perspective. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2021;57(2):104–32. https://doi.org/10.1007/s11626-020-00517-7Clippinger AJ, Ahluwalia A, Allen D, Bonner JC, Halappanavar S, Hotchkiss JA, et al. Expert consensus on an in vitro approach to assess pulmonary fibrogenic potential of aerosolized nanomaterials. Arch Toxicol. 2016;90(7):1769–83. https://doi.org/10.10007/s00204-016-1717-8Clippinger AJ, Ahluwalia A, Allen D, Bonner JC, Halappanavar S, Hotchkiss JA, et al. Expert consensus on an in vitro approach to assess pulmonary fibrogenic potential of aerosolized nanomaterials. Arch Toxicol. 2016;90(7):1769–83. https://doi.org/10.10007/s00204-016-1717-8Ihantola T, Bucchianico SD, Happo M, Ihalainen M, Uski O, Bauer S, et al. Influence of wood species on toxicity of logwood stove combustion aerosols: a parallel animal and air-liquid interface cell exposure study on spruce and pine smoke. Part Fibre Toxicol. 2020;17(1):27. https://doi.org/10.1186/s12989-020-00355-1Ihantola T, Bucchianico SD, Happo M, Ihalainen M, Uski O, Bauer S, et al. Influence of wood species on toxicity of logwood stove combustion aerosols: a parallel animal and air-liquid interface cell exposure study on spruce and pine smoke. Part Fibre Toxicol. 2020;17(1):27. https://doi.org/10.1186/s12989-020-00355-1

The authors declare that there are no conflicts of interest present.