vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2023-541vedomostiregmed-562Research ArticleИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫINSTRUMENTAL METHODSИзучение методами спектроскопии ЯМР влияния молекулярной массы гипромеллозы фталата на его растворимостьNMR Spectroscopy Study of the Effect of the Molecular Mass of Hypromellose Phthalate on Its Solubilityhttps://orcid.org/0000-0003-1310-4477МоисеевС. В.MoiseevS. V.

Моисеев Сергей Владимирович, канд. хим. наук, доцент

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Sergey V. Moiseev, Cand. Sci. (Chem.), Associate Professor

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

MoiseevSV@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9133-0835КузьминаН. Е.Kuz’minaN. E.

Кузьмина Наталия Евгеньевна, д-р хим. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Natalia E. Kuz’mina, Dr. Sci. (Chem.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

https://orcid.org/0000-0001-5695-8048СевериноваЕ. Ю.SeverinovaE. Yu.

Северинова Елена Юрьевна

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Elena Yu. Severinova

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Severinova@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0936-5551БунятянН. Д.BunyatyanN. D.

Бунятян Наталья Дмитриевна, д-р фарм. наук, профессор

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051Трубецкая ул., д. 8, cтр. 2, Москва, 119991

Natalia D. Bunyatyan, Dr. Sci. (Pharm.), Professor

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 1270518/2 Trubetskaya St., Moscow 119991

Bunyatyan@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6150-5796ЕвтеевВ. А.EvteevV. A.

Евтеев Владимир Александрович

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Vladimir A. Evteev

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Evteev@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian Federation202307072023133385393Copyright © Моисеев С.В., Кузьмина Н.Е., Северинова Е.Ю., Бунятян Н.Д., Евтеев В.А., 20232023Моисеев С.В., Кузьмина Н.Е., Северинова Е.Ю., Бунятян Н.Д., Евтеев В.А.Moiseev S.V., Kuz’mina N.E., Severinova E.Y., Bunyatyan N.D., Evteev V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/562Актуальность

Актуальность. Гипромеллозы фталат используют как компонент кишечнорастворимых оболочек перорально принимаемых препаратов. Долю фталатных групп в этом полимере нормируют, так как она оказывает существенное влияние на растворимость. Молекулярная масса гипромеллозы фталата не контролируется, и ее влияние на растворимость в средах с различным значением рН изучено недостаточно.

Цель

Цель. Изучение методами спектроскопии ЯМР влияния молекулярной массы гипромеллозы фталата на кинетику растворения.

Материалы и методы

Материалы и методы. В качестве объекта исследования использовали гипромеллозы фталат, выделенный из кишечнорастворимых оболочек препаратов группы ингибиторов протонной помпы, и его стандартный образец. Оценку молекулярной массы полимера проводили методом диффузионно-упорядоченной спектроскопии ЯМР, используя для калибровки полиэтиленгликоли с известной молекулярной массой. Профили растворения гипромеллозы фталата с различной молекулярной массой изучали на основе спектров 1Н ЯМР.

Результаты

Результаты. Разработана методика оценки средней молекулярной массы гипромеллозы фталата методом диффузионно-упорядоченной спектроскопии ЯМР. Установлено, что образцы гипромеллозы фталата различаются по величине молекулярной массы полимера (наблюдаемый разброс значений молекулярной массы составил 10 кДа). Показано, что профиль растворения анализируемых образцов гипромеллозы фталата в водном буферном растворе (рН 5,59) в течение первого часа описывается линейной функцией. Угол наклона прямой, характеризующий скорость их растворения, лежит в интервале 10°–36°.

Выводы

Выводы. Установлено, что различие в значениях молекулярной массы образцов гипромеллозы фталата существенно влияет на скорость их растворения. Показано, что зависимость скорости растворения гипромеллозы фталата от его молекулярной массы носит нелинейный характер. Обоснована необходимость проведения дальнейших исследований для вывода корреляционного уравнения зависимости скорости растворения гипромеллозы фталата как функции от двух переменных (молекулярной массы и доли фталатных групп полимера).

Scientific relevance

Scientific relevance. Hypromellose phthalate is used in enteric coatings for oral medicinal products. The proportion of phthalate groups in the polymer is standardised because it has a significant effect on solubility. Whereas, the molecular mass of hypromellose phthalate is not controlled, and its impact on solubility in media with different pH values is understudied.

Aim

Aim. The study aimed to employ NMR spectroscopy to investigate the effect the molecular mass of hypromellose phthalate may have on the dissolution kinetics at the pH value declared by the polymer manufacturer.

Materials and methods

Materials and methods. The study analysed hypromellose phthalate isolated from proton-pump inhibitor enteric coatings and the hypromellose phthalate reference standard. The molecular mass of the polymer was estimated by diffusion-ordered NMR spectroscopy (DOSY) with polyethylene glycols of known molecular masses for calibration. The authors studied the dissolution profiles of hypromellose phthalates of different molecular masses using 1H NMR spectra.

Results

Results. The authors developed a procedure for estimating the average molecular mass of hypromellose phthalate by DOSY. The procedure showed variations in the molecular mass of the polymer in the test samples; the molecular mass scatter amounted to 10 kDa. The dissolution profile of the test samples in an aqueous buffer solution (pH 5.59) was described by a linear function during the first hour. The slope characterising the dissolution rate varied from 10° to 36°.

Conclusions

Conclusions. The variation in the molecular mass of hypromellose phthalate significantly affects the dissolution rate of the test samples. The function of the dissolution rate against the molecular mass of hypromellose phthalate is non-linear. The article provides a compelling reason for further research to derive a correlation equation for the dissolution rate of hypromellose phthalate as a function of two variables (molecular mass and proportion of phthalate groups in the polymer).

гипромеллозы фталатсредняя молекулярная массаметод диффузионно-упорядоченной спектроскопии ЯМРпрофиль растворенияhypromellose phthalateaverage molecular massdiffusion-ordered NMR spectroscopydissolution profileРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00052-23-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 121022400083-1).The study reported in this publication was carried out as part of publicly funded research project No. 056-00052-23-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. 121022400083-1).ReferencesПерцев ИМ, Зупанец ИА, Дегтярева ТВ. Правильное применение лекарств как фактор обеспечения их эффективности. Провизор. 2001;(6):19–22.Pertsev IM, Zupanets IA, Degtyareva TV. Correct use of medicines as a factor in ensuring their effectiveness. Pharmacist. 2001;(6):19–22 (In Russ.).Зауер А. Применение производных целлюлозы в технологии покрытия таблеток. Фармацевтическая отрасль. 2018;(5):76–8.Sauer A. Application of cellulose derivatives in tablet coating technology. Pharmaceutical Industry. 2018;(5):76–8 (In Russ.).Fukasawa M, Obara S. Molecular weight determination of hypromellose phthalate (HPMCP) using size exclusion chromatography with a multi-angle laser light scattering detector. Chem Pharm Bull. 2003;51(11):1304-1306. https://doi.org/10.1248/cpb.51.1304Fukasawa M, Obara S. Molecular weight determination of hypromellose phthalate (HPMCP) using size exclusion chromatography with a multi-angle laser light scattering detector. Chem Pharm Bull. 2003;51(11):1304-1306. https://doi.org/10.1248/cpb.51.1304Kato T, Tokuya T, Takahashi A. Measurements of molecular weight and molecular weight distribution for water-soluble cellulose derivatives used in the film coating of tablets. Kobunshi Ronbunshu. 1982;39(4):293–8. https://doi.org/10.1295/koron.39.293Kato T, Tokuya T, Takahashi A. Measurements of molecular weight and molecular weight distribution for water-soluble cellulose derivatives used in the film coating of tablets. Kobunshi Ronbunshu. 1982;39(4):293–8. https://doi.org/10.1295/koron.39.293Кузьмина НЕ, Моисеев СВ, Северинова ЕЮ, Лутцева АИ. Применение метода диффузионно-упорядоченной спектроскопии ЯМР для анализа полисахаридов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2022;12(1):24–40. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-1-24-40Kuz’mina NE, Moiseev SV, Severinova EYu, Luttseva AI. Diffusion-ordered NMR spectroscopy application for analysis of polysaccharides. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2022;2(1):24–40 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-1-24-40Provencher SW. An eigenfunction expansion method for the analysis of exponential decay curves. J Chem Phys. 1976;64(7):2772–7. https://doi.org/10.1063/1.432601Provencher SW. An eigenfunction expansion method for the analysis of exponential decay curves. J Chem Phys. 1976;64(7):2772–7. https://doi.org/10.1063/1.432601Bakkour Y, Vermeersch G, Morcellet M, Boschin F, Martel B, Azaroual N. Formation of cyclodextrin inclusion complexes with doxycyclin-hyclate: NMR investigation of their characterisation and stability. J Incl Phenom Macrocycl Chem. 2006;54(1–2):109–14. https://doi.org/10.1007/s10847-005-5108-7Bakkour Y, Vermeersch G, Morcellet M, Boschin F, Martel B, Azaroual N. Formation of cyclodextrin inclusion complexes with doxycyclin-hyclate: NMR investigation of their characterisation and stability. J Incl Phenom Macrocycl Chem. 2006;54(1–2):109–14. https://doi.org/10.1007/s10847-005-5108-7Danielsson J, Jarvet J, Damberg P, Gräslund A. Two-site binding of β-cyclodextrin to the Alzheimer Aβ(1–40) peptide measured with combined PFG-NMR diffusion and induced chemical shifts. Biochemistry. 2004;43(20):6261–9. https://doi.org/10.1021/bi036254pDanielsson J, Jarvet J, Damberg P, Gräslund A. Two-site binding of β-cyclodextrin to the Alzheimer Aβ(1–40) peptide measured with combined PFG-NMR diffusion and induced chemical shifts. Biochemistry. 2004;43(20):6261–9. https://doi.org/10.1021/bi036254pМаклаков АИ, Скирда ВД, Фаткуллин НФ. Самодиффузия в растворах и расплавах. Казань: Изд. Казанского государственного университета; 1987.Maklakov AI, Skirda VD, Fatkullin NF. Self-diffusion in polymer solutions and melts. Kazan: Kazan State University Publ.; 1987 (In Russ.).Моисеев СВ, Кузьмина НЕ, Крылов ВИ, Яшкир ВА, Меркулов ВА. Валидация методики определения средней молекулярной массы декстранов методом диффузионно-упорядоченной спектроскопии. Химико-фармацевтический журнал. 2017;51(9):60–3. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-9-60-63Moiseev SV, Kuz’mina NE, Krylov VI, Yashkir VA, Merkulov VA. Validation of a method of measuring mean molecular weight of dextrans by diffusion-ordered spectroscopy. Pharm Chem J. 2017;51(9):829–32. https://doi.org/10.1007/s11094-017-1701-5

The authors declare that there are no conflicts of interest present.