vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2023-13-3-403-410vedomostiregmed-559Research ArticleИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫINSTRUMENTAL METHODSМодификация методики определения цинка в инсулинах методом атомно-абсорбционной спектрометрииModification of the Method for the Determination of Zinc Content in Insulins by Atomic Absorption Spectrometryhttps://orcid.org/0000-0001-7488-7204ЕринаА. А.ErinaA. A.

Ерина Алина Андреевна

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Alina A. Erina

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

erina@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9440-0950ЩукинВ. М.ShchukinV. M.

Щукин Виктор Михайлович

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Victor M. Shchukin

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Schukin@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4813-4740ХорольскаяЕ. А.KhorolskayaE. A.

Хорольская Елена Александровна

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Elena A. Khorolskaya

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

blinkovaea@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9133-0835КузьминаН. Е.Kuz'minaN. E.

Кузьмина Наталия Евгеньевна, д-р хим. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Natalia E. Kuz'mina, Dr. Sci. (Chem.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

KuzminaN@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202327092023133403410Copyright © Ерина А.А., Щукин В.М., Хорольская Е.А., Кузьмина Н.Е., 20232023Ерина А.А., Щукин В.М., Хорольская Е.А., Кузьмина Н.Е.Erina A.A., Shchukin V.M., Khorolskaya E.A., Kuz'mina N.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/559Актуальность

Актуальность. Хлороводородная кислота, используемая на стадии пробоподготовки при определении содержания цинка в субстанциях и препаратах инсулина методом атомно-абсорбционной спектрометрии, является прекурсором наркотических веществ и психотропных препаратов. Исключение прекурсоров из лабораторной практики заметно снижает трудозатраты при проведении анализа.

Цель

Цель. Модификация фармакопейной методики определения цинка в инсулинах, направленная на исключение прекурсоров наркотических веществ, и оценка применимости модифицированной методики для анализа препаратов инсулина.

Материалы и методы

Материалы и методы. Фармацевтические субстанции и препараты инсулина различных лекарственных форм и дозировок. Определение содержания цинка проводили на атомно-абсорбционном спектрометре Agilent 240FS при характеристической длине волны 213,86 нм.

Результаты

Результаты. Подобраны условия проведения элементного анализа (концентрация азотной кислоты, ширина щели монохроматора, время стабилизации пламени), обеспечивающие соответствие фармакопейным требованиям к определению цинка в инсулинах (RSD≤1,4% для стандартного раствора цинка с концентрацией 0,8 мг/дм3, коэффициент корреляции калибровочного графика не менее 0,99). Проведено сравнение результатов измерения содержания цинка в исследуемых образцах при использовании в качестве растворителя хлороводородной или азотной кислоты. Сравнение модифицированной методики с фармакопейной не выявило существенного расхождения в результатах определения цинка при замене хлороводородной кислоты на азотную.

Выводы

Выводы. Модифицированная методика позволяет проводить анализ содержания цинка в различных лекарственных формах инсулина без использования прекурсоров наркотических веществ.

Scientific relevance

Scientific relevance. Zinc quantification in insulin active substances and preparations by atomic absorption spectrometry requires a sample preparation procedure using hydrochloric acid, a narcotic and psychotropic precursor. The exclusion of precursors from laboratory practice significantly reduces labour costs during analysis.

Aim

Aim. This study aimed to modify the pharmacopoeial method for quantifying zinc in insulins with a view to eliminating drug precursors and to evaluate the applicability of the modified method across different insulin preparations.

Materials and methods

Materials and methods. The study considered insulin active substances and preparations of various types, dosage forms, and strengths. Zinc content determination involved using an Agilent 240FS atomic absorption spectrometer at a characteristic wavelength of 213.86 nm.

Results

Results. The authors selected the conditions for elemental analysis (nitric acid concentration, monochromator slit width, and flame stabilisation time) corresponding to the pharmacopoeial requirements for quantifying zinc in insulins (RSD ≤1.4%, standard zinc solution with a concentration of 0.8 mg/dm3, and calibration curve correlation coefficient ≥0.99). The study compared zinc content measurements in the studied insulin samples with hydrochloric acid or nitric acid as a solvent; it did not reveal any significant differences between the results obtained by the pharmacopoeial method and the modified method.

Conclusions

Conclusions. The modified method enables analysts to quantify zinc in insulin preparations in various dosage forms without drug precursors.

цинкинсулинатомно-абсорбционная спектрометрияазотная кислотахлороводородная кислотафармакопейная методикаzincinsulinatomic absorption spectrometrynitric acidhydrochloric acidmethod modificationРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00052-23-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 121021800098-4).The study reported in this publication was carried out as part of publicly funded research project No. 056-00052-23-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No.121021800098-4).ReferencesBolli GB, Cheng AYY, Owens DR. Insulin: evolution of insulin formulations and their application in clinical practice over 100 years. Acta Diabetol. 2022;59(9):1129–44. https://doi.org/10.1007/s00592-022-01938-4Bolli GB, Cheng AYY, Owens DR. Insulin: evolution of insulin formulations and their application in clinical practice over 100 years. Acta Diabetologica. 2022;59(9):1129-44. https://doi.org/10.1007/s00592-022-01938-4Хамидуллина ЗЗ, Нагаев ИР, Бобрик АГ, Авзалетдинова ДШ, Моругова ТВ, Загидуллин НШ, Гареева ДФ. Предикторы летального исхода при тяжелом течении коронавирусной инфекции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. 2022;11(3):15–26. https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-3-15-26Hamidullina ZZ, Nagaev IR, Bobrik AG, Avzaletdinova DSH, Morugova TV, Zagidullin NSH, et al. Predictors of death in severe coronavirus infection in patients with type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie=Endocrinology: News, Opinions, Training. 2022;40(3):15-26 (In Russ.)Миронова СВ, Козиолова НА, Улыбина ЕВ. Риск развития хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа, получающих терапию инсулином: метаанализ наблюдательных исследований. Российский кардиологический журнал. 2023;28(3):56–62. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5375Mironova S.V., Koziolova N.A., Ulybina E.V. Risk of heart failure in patients with type 2 diabetes receiving insulin therapy: a meta-analysis of observational studies. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(3):5375. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5375Гражданкина ДВ, Бондарь ИА, Демин АА. Оценка значения факторов, ассоциированных с развитием отдаленных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при сахарном диабете второго типа. Лечащий врач. 2022;(7–8):27–35. https://doi.org/10.51793/OS.2022.25.8.004Grazhdankina DV, Bondar' IA, Demin AA. Assessment of the significance of factors associated with the development of long-term adverse cardiovascular events in type 2 diabetes mellitus. Lechaschi Vrach Journal. 2022;(7-8):27-35 (In Russ.) https://doi.org/10.51793/OS.2022.25.8.004Акимов ПА. Прекоматозное состояние как фактор насильственной смерти больных сахарным диабетом: случаи из экспертной практики. Судебная медицина. 2022;8(2):59–64. https://doi.org/10.17816/fm689Akimov PА. Precomatosis condition as a factor of violent death in patients with diabetes mellitus: a rare case report. Russian Journal of Forensic Medicine. 2022;8(2):59–64 (In Russ.) https://doi.org/10.17816/fm689Остроумова ОД, Суркова ЕВ, Голобородова ИВ, Стародубова АВ, Кочетков АИ, Кикнадзе ТД, и др. Гипогликемии и риск когнитивных нарушений и деменции у больных пожилого и старческого возраста с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2020;23(1):72–87. https://doi.org/10.14341/DM10202Ostroumova OD., Surkova EV, Goloborodova IV, Starodubova AV, Kochetkov AI, Kiknadze TD, et al. Hypoglycemia and the risk of cognitive impairment and dementia in elderly and senile patients with type 2 diabetes. Diabetes mellitus. 2020;23(1):72-87. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM10202Sun H, Saeedi P, Karuranga S, Pinkepank M, Ogurtsova K, Duncan BB, et al. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract. 2022;183:109119. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2021.109119Sun H., Saeedi P, Karuranga S, Pinkepank M, Ogurtsova K, Duncan BB, et al. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Res. Clin. Pract. 2022;183:109119. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2021.109119Дедов ИИ, Шестакова МВ, Викулова ОК, Железнякова АВ, Исаков МА. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021. Сахарный диабет. 2021;24(3):204–21. https://doi.org/10.14341/DM12759Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK, Zheleznyakova AV, Isakov MА. Epidemiological characteristics of diabetes mellitus in the Russian Federation: clinical and statistical analysis according to the Federal diabetes register data of 01.01.2021. Diabetes mellitus. 2021;24(3):204-21. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM12759Пашкова ЕЮ, Гезалян МА. Время менять стереотипы: новый взгляд на фиксированные комбинации инсулинов. Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. 2021;36(3):59–65. https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-3-59-65Pashkova EYu, Gezalyan MA. It’s time to change stereotypes: a new look at fixed-mixtures insulins. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie=Endocrinology: News, Opinions, Training. 2021; 36(3): 59–65 (In Russ.) https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-3-59-65Swain J, Jena S, Manglunia A, Singh J. The journey of insulin over 100 years. J Diabetol. 2022;13(1):8–15. https://doi.org/10.4103/jod.jod_100_21Swain J, Jena S, Manglunia A, Singh J. The Journey of Insulin Over 100 Years. Journal of Diabetology. 2022;13(1):8-15. https://doi.org/10.4103/jod.jod_100_21Manoharan C, Singh J. Addition of zinc improves the physical stability of insulin in the primary emulsification step of the poly (lactide-co-glycolide) microsphere preparation process. Polymers. 2015;7(5):836–50. https://doi.org/10.3390/polym7050836Manoharan C, Singh J. Addition of zinc improves the physical stability of insulin in the primary emulsification step of the poly (lactide-co-glycolide) microsphere preparation process. Polymers. 2015;7(5):836-50. https://doi.org/10.3390/polym7050836Jarosinski MA, Dhayalan B, Chen YS, Chatterjee D, Varas N, Weiss MA. Structural principles of insulin formulation and analog design: A century of innovation. Mol Metab. 2021;52:101325. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101325J Jarosinski MA, Dhayalan B, Chen YS, Chatterjee D, Varas N, Weiss MA. Structural principles of insulin formulation and analog design: A century of innovation. Molecular Metabolism. 2021;52:101325. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101325Dunn MF. Zinc–ligand interactions modulate assembly and stability of the insulin hexamer – a review. Biometals. 2005;18(4):295–303. https://doi.org/10.1007/s10534-005-3685-yDunn MF. Zinc–ligand interactions modulate assembly and stability of the insulin hexamer–a review. Biometals. 2005;18:295-303. https://doi.org/10.1007/s10534-005-3685-yBrange J. Galenics of insulin: the physico-chemical and pharmaceutical aspects of insulin and insulin preparations. Springer; 2012. https://doi.org/10.1007/978-3-662-02526-0Brange J. Galenics of insulin: the physico-chemical and pharmaceutical aspects of insulin and insulin preparations. Springer Science & Business Media, 2012.Das A, Shah M, Saraogi I. Molecular aspects of insulin aggregation and various therapeutic interventions. ACS Bio Med Chem Au. 2022;2(3):205–21. https://doi.org/10.1021%2Facsbiomedchemau.1c00054Das A, Shah M, Saraogi I. Molecular aspects of insulin aggregation and various therapeutic interventions. ACS bio & med Chem Au. 2022;2(3):205-21.Link FJ, Heng JYY. Unraveling the impact of pH on the crystallization of pharmaceutical proteins: a case study of human insulin. Cryst Growth Des. 2022;22(5):3024–33. https://doi/10.1021/acs.cgd.1c01463Link FJ, Heng JYY. Unraveling the Impact of pH on the Crystallization of Pharmaceutical Proteins: A Case Study of Human Insulin. Crystal Growth & Design. 2022;22(5):3024-33. https://doi/10.1021/acs.cgd.1c01463El-Gharbawy RM, Emara AM, Abu-Risha SES. Zinc oxide nanoparticles and a standard antidiabetic drug restore the function and structure of beta cells in Type-2 diabetes. Biomed Pharmacother. 2016;84:810–20. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2016.09.068El-Gharbawy RM, Emara AM, Abu-Risha SES. Zinc oxide nanoparticles and a standard antidiabetic drug restore the function and structure of beta cells in Type-2 diabetes. Biomed. Pharmacother. 2016;84:810-20. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2016.09.068Jiang J, Pi J, Cai J. The advancing of zinc oxide nanoparticles for biomedical applications. Bioinorg Chem Appl. 2018;2018:1062562. https://doi.org/10.1155/2018/1062562Jiang J, Pi J, Cai J. The advancing of zinc oxide nanoparticles for biomedical applications. Bioinorg. Chem. Appl. 2018;2018: 1-18. https://doi.org/10.1155/2018/1062562Майоров АЮ, Драй РВ, Каронова ТЛ, Авдеева ОИ, Макаренко ИЕ, Кокшарова ЕО и др. Оценка биоподобия препаратов РинГлар® (ООО «Герофарм», Россия) и Лантус® («Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ», Германия) с использованием метода эугликемического гиперинсулинемического клэмпа у пациентов с сахарным диабетом 1 типа: двойное слепое рандомизированное клиническое исследование. Сахарный диабет. 2020;23(4):304–15. https://doi.org/10.14341/DM10095Mayorov AY, Drai RV, Karonova TL, Avdeeva OI, Makarenko IE, Koksharova EO, et al. Evaluation of biosimilarity of RinGlar® (GEROPHARM LLC, Russia) and Lantus® (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Germany) using the euglycemic hyperinsulinemic clamp technique in patients with type 1 diabetes: double-blind randomized clinical trial. Diabetes mellitus. 2020;23(4):304-315. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM10095Ata S, Wattoo FH, Ahmed M, Wattoo MHS, Tirmizi SA, Wadood A. A method optimization study for atomic absorption spectrophotometric determination of total zinc in insulin using direct aspiration technique. Alexandria J Med. 2015;51(1):19–23. https://doi.org/10.1016/j.ajme.2014.03.004Wu S. Microwave digestion of plant and grain reference materials in nitric acid or a mixture of nitric acid and hydrogen peroxide for the determination of multi-elements by inductively coupled plasma mass spectrometry. J. Anal. At. Spectrom. 1997;12:797-876.Shkunnikova S, Širac T, Lalić K, Kulišić A, Jablan J. Comparison of Zn content in rapid-acting insulin and biphasic suspension by FAAS. Croat Chem Acta. 2021;94(2):P1–P8. https://doi.org/10.5562/cca3830Castro JT, Santos EC, Santos WP, Costa LM, Korn M, Nóbrega JA, et al. A critical evaluation of digestion procedures for coffee samples using diluted nitric acid in closed vessels for inductively coupled plasma optical emission spectrometry. Talanta. 2009;78(4-5):1378-82. https://doi.org/10.1016/j.talanta.2009.02.030Qadir MA, Ahmed M, Ahmed S. Improved limit of detection and quantitation development and validation procedure for quantification of zinc in Insulin by atomic absorption spectrometry. Pak J Pharm Sci. 2015;28(3):875–9. PMID: 26004720Al'mashev RO, Roman'ko NA, Lapinskaya TN, Tarazova EN, Sergeev DS, Gatina RF.Application of atomic absorption spectroscopy in determining inorganic components of gunpowders and industrial waste of gunpowder production. BUTLEROVSKIE SOOBSHCHENIYA. 2012;30(5):132-8.Wu S, Feng X, Wittmeier A. Microwave digestion of plant and grain reference materials in nitric acid or a mixture of nitric acid and hydrogen peroxide for the determination of multi-elements by inductively coupled plasma mass spectrometry. J Anal At Spectrom. 1997;12(8):797–806. https://doi.org/10.1039/A607217HPupyshev AA. Atomic absorption spectral analysis. Moscow: Technosfera; 2009 (In Russ.). EDN: QKCKEHCastro JT, Santos EC, Santos WP, Costa LM, Korn M, Nóbrega JA, et al. A critical evaluation of digestion procedures for coffee samples using diluted nitric acid in closed vessels for inductively coupled plasma optical emission spectrometry. Talanta. 2009;78(4–5):1378–82. https://doi.org/10.1016/j.talanta.2009.02.030Castro JT, Santos EC, Santos WP, Costa LM, Korn M, Nóbrega JA, et al. A critical evaluation of digestion procedures for coffee samples using diluted nitric acid in closed vessels for inductively coupled plasma optical emission spectrometry. Talanta. 2009;78(4–5):1378–82. https://doi.org/10.1016/j.talanta.2009.02.030Альмашев РО, Романько НА, Лапинская ТН, Таразова ЭН, Сергеев ДС, Гатина РФ, Михайлов ЮМ. Применение атомно-абсорбционной спектроскопии при определении неоганических компонентов в порохах и промышленных отходах пороховых производств. Бутлеровские сообщения. 2012;30(5):132–8. EDN: PCFIUTАльмашев РО, Романько НА, Лапинская ТН, Таразова ЭН, Сергеев ДС, Гатина РФ, Михайлов ЮМ. Применение атомно-абсорбционной спектроскопии при определении неоганических компонентов в порохах и промышленных отходах пороховых производств. Бутлеровские сообщения. 2012;30(5):132–8. EDN: PCFIUTПупышев АА. Атомно-абсорбционный спектральный анализ. М.: Техносфера; 2009. EDN: QKCKEHПупышев АА. Атомно-абсорбционный спектральный анализ. М.: Техносфера; 2009. EDN: QKCKEH

The authors declare that there are no conflicts of interest present.