Кузьмина Наталия Евгеньевна, д-р хим. наук
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация
Natalia E. Kuz’mina, Dr. Sci. (Chem.)
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation
Моисеев Сергей Владимирович, канд. хим. наук, доцент
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация
Sergey V. Moiseev, Cand. Sci. (Chem.), Associate Professor
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation
Северинова Елена Юрьевна
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация
Elena Yu. Severinova
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation
Евтеев Владимир Александрович
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация
Vladimir A. Evteev
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation
Косенко Валентина Владимировна, канд. фарм. наук
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация
Valentina V. Kosenko, Cand. Sci. (Pharm.)
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation
Актуальность. Гипромеллозы фталат, входящий в состав кишечнорастворимых оболочек лекарственных препаратов, обеспечивает регулируемое высвобождение действующего вещества перорально принимаемых препаратов в тонком кишечнике. Скорость высвобождения действующего вещества находится в прямой зависимости от нестехиометрического состава полимера, в первую очередь от доли фталатных групп в макромолекуле. Таким образом, для оценки скорости растворения лекарственного препарата, содержащего гипромеллозы фталат, необходимо наличие надежных методик определения строения этого полимера.
Цель. Разработка методики определения методом ЯМР-спектроскопии доли фталатных групп в образцах гипромеллозы фталата с последующим установлением зависимости скорости растворения полимера в водных буферных растворах от его строения (степени молярного замещения фталатными группами и молекулярной массы).
Материалы и методы. В качестве объектов исследования использовали гипромеллозы фталат, выделенный из кишечнорастворимых оболочек препаратов группы ингибиторов протонной помпы, и его стандартный образец. Нестехиометрический состав полимера определяли методом 13С ЯМР.
Результаты. Определены условия отделения гипромеллозы фталата от других компонентов кишечнорастворимых оболочек препаратов ингибиторов протонной помпы. Выявлены характеристические сигналы в спектре 13С ЯМР всех структурных фрагментов гипромеллозы фталата. Доказана связь между скоростью его растворения и особенностями строения. Обнаружено, что образцам гипромеллозы фталата разных коммерческих марок отвечает разный состав полимера, что приводит к изменению кинетики растворения (в частности, изменению порогового значения рН начала растворения образцов (5,0–5,5), а также различным скоростям растворения при одном рН).
Выводы. Разработаны ЯМР-методики определения доли фталатных групп как весового содержания в навеске гипромеллозы фталата и доли фталатных групп как молярного замещения полимера. Показано, что данные методики могут быть использованы при охарактеризовании состава образцов в исследовании скорости растворения полимера. Заявлена принципиальная возможность вывода уравнения множественной линейной регрессии скорости растворения гипромеллозы фталата как функции от молекулярной массы и молярного замещения фталатными группами. Установлено, что для улучшения регрессионной модели и признания ее статистически значимой необходимо проведение дополнительных экспериментальных исследований с использованием большей выборки образцов полимера различного состава. Сделан вывод о необходимости при проведении фармакопейного анализа гипромеллозы фталата контролировать не только долю фталатных групп, но и молекулярную массу полимера.
Scientific relevance. Hypromellose phthalate is a component of enteric coatings used to modify active substance release from oral medicinal products in the small intestine. The release rate directly depends on the non-stoichiometric composition of the polymer, first of all, on the proportion of phthalate groups in the macromolecule. It is therefore necessary to develop reliable analytical procedures for determining the structure of hypromellose phthalate to evaluate the dissolution rate of medicinal products containing the polymer.
Aim. The study aimed to develop an analytical procedure for quantifying the proportion of phthalate groups in hypromellose phthalate samples using NMR spectroscopy and to determine the relationship between the polymer dissolution rate in aqueous buffer solutions and its structural features (degree of molar substitution and molecular mass).
Materials and methods. The study examined hypromellose phthalate samples isolated from enteric coatings of proton-pump inhibitors and used the reference standard for hypromellose phthalate. The non-stoichiometric composition of the polymer was determined by 13C NMR spectroscopy.
Results. The authors established the conditions required to separate hypromellose phthalate from the other coating components and identified the characteristic 13C NMR signals that may be used to differentiate between the structural fragments of hypromellose phthalate. The study demonstrated the relationship between the dissolution rate and the structure of the polymer. Commercial grades of hypromellose phthalate were shown to differ in composition and, as a result, in their dissolution kinetics (in particular, the threshold pH for the onset of dissolution (5.0–5.5), as well as the dissolution rates at the same pH).
Conclusions. The authors developed NMR-based procedures to determine the proportion of phthalate groups on the basis of their mass fraction in a weighted hypromellose phthalate sample and the degree of molar substitution of the polymer. The results support the applicability of these analytical procedures to the characterisation of sample composition in polymer dissolution rate studies. In principle, it is possible to derive a multiple linear regression equation that describes the dissolution rate of hypromellose phthalate as a function of the molecular mass and the molar substitution with phthalate groups. Further investigation of a larger number of polymer samples with different compositions is needed to improve the regression model and demonstrate its statistical significance. In addition to the proportion of phthalate groups, the pharmacopoeial analysis of hypromellose phthalate should also control the molecular mass of the polymer.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.