vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2022-12-3-315-330vedomostiregmed-462Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL STUDIESМатематическое прогнозирование эффективности лекарственных средств в доклинических исследованияхMathematical Prediction of the Efficacy of Medicinal Products in Preclinical Studieshttps://orcid.org/0000-0002-7926-6033ШредерО. В.ShrederO. V.

Шредер Ольга Васильевна, канд. биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Olga V. Shreder, Cand. Sci. (Biol.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

shrederov@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0936-5551БунятянН. Д.BunyatyanN. D.

Бунятян Наталья Дмитриевна, д-р фарм. наук, профессор

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Natalia D. Bunyatyan, Dr. Sci. (Pharm.), Professor.

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Bunyatyan@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8583-2372ГорячевД. В.GoryachevD. V.

Горячев Дмитрий Владимирович, д-р мед. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Dmitry V. Goryachev, Dr. Sci. (Med.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Gorachev@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6729-2349СюбаевР. Д.SubaevR. D.

Сюбаев Рашид Даутович, д-р мед. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Rashid D. Subaev, Dr. Sci. (Med.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Subaev@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5121-0858ЕнгалычеваГ. Н.EngalychevaG. N.

Енгалычева Галина Николаевна, канд. биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Galina N. Engalycheva, Cand. Sci. (Biol.). 

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Engalycheva@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7989-4876КузнецоваА. Д.KuznetsovaA. D.

Кузнецова Анна Дмитриевна

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Anna D. Kuznetsova

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

kuznetsovaad@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8353-7863КосенкоВ. В.KosenkoV. V.

Косенко Валентина Владимировна, канд. фарм. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Valentina V. Kosenko, Cand. Sci. (Pharm.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Kosenko@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202207092022123315330Copyright © Шредер О.В., Бунятян Н.Д., Горячев Д.В., Сюбаев Р.Д., Енгалычева Г.Н., Кузнецова А.Д., Косенко В.В., 20222022Шредер О.В., Бунятян Н.Д., Горячев Д.В., Сюбаев Р.Д., Енгалычева Г.Н., Кузнецова А.Д., Косенко В.В.Shreder O.V., Bunyatyan N.D., Goryachev D.V., Subaev R.D., Engalycheva G.N., Kuznetsova A.D., Kosenko V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/462

Проведение доклинических исследований лекарственных средств в соответствии с рекомендациями отечественных и зарубежных регуляторных органов в целом позволяет минимизировать риски выявления серьезных нежелательных явлений у пациентов на этапе клинических исследований, однако с учетом современных аналитических тенденций разработка новых прогностических подходов к повышению надежности и точности оценок безопасности остается актуальной.

Цель работы

Цель работы: разработка и апробация методических подходов к комплексной оценке на доклиническом этапе исследований ключевых факторов риска и математическому прогнозированию пользы и риска применения лекарственных средств у человека.

Материалы и методы

Материалы и методы: в исследовании были использованы информационно-аналитический и статистические методы. Материалами послужили сводные данные доклинического изучения протекторных свойств фабомотизола, отечественные и зарубежные нормативные документы, содержащие описание принципов и методов доказательной медицины, в частности, байесовской статистики и прогностических методов исследования.

Результаты

Результаты: представлены математические подходы подтверждения статистической достоверности и прогностической значимости результатов доклинической оценки безопасности лекарственных средств на основе байесовской статистики, в частности, коэффициента весомости доказательств (WoE), информационной ценности (IV), нормализованной плотности (ND). В зависимости от объема оцениваемых данных коэффициент WoE может применяться как для определения весомости доказательств отдельных показателей, так и совокупности показателей отдельных тестов или целой батареи тестов, оцениваемых в исследованиях общетоксического действия, репродуктивной токсичности, генотоксичности и других исследований, характеризующих состояние жизненно важных органов при оценке безопасности лекарственных средств.

Выводы

Выводы: предложенная методика позволяет оценить весь объем информации, полученный в доклинических исследованиях лекарственных препаратов. Критерии в виде коэффициентов WoE и IV в рамках доклинической оценки безопасности лекарственных средств могут использоваться для оценки пользы и риска применения лекарственных средств, включая препараты, разрабатываемые непосредственно для беременных женщин и детей.

Generally, preclinical studies of medicines conducted in accordance with national and international regulatory recommendations allow minimising the risks of detecting serious adverse events in patients at the stage of clinical trials. Nevertheless, current analytical trends motivate the development of new prognostic approaches aimed at improving the reliability and accuracy of safety assessments.

The aim of this study was to develop and test methodological approaches to comprehensive preclinical assessment of the key risk factors associated with the use of medicinal products in humans and to mathematical prediction of the corresponding benefits and risks.

Materials and methods

Materials and methods: the study combined information analysis and statistics; it used consolidated preclinical data on the protective properties of fabomotizole and national and international regulatory documents describing the principles and methods of evidence-based medicine, in particular, Bayesian statistics and prognostic research methods.

Results

Results: The article presents mathematical approaches developed to confirm the statistical reliability and prognostic significance of the results of preclinical assessment of the safety of medicines, based on Bayesian statistics, in particular, the concepts of weight of evidence (WoE), information value (IV), and normalised density (ND). Depending on the volume of the evaluated data, the WoE can be used to determine the weight of evidence of single variables, as well as entire groups of variables from individual tests or whole test panels, considered in the studies of general toxic effects, reproductive toxicity, genotoxicity and other studies characterising the condition of vital organs when evaluating the safety of medicines.

Conclusions

Conclusions: The developed methodology allows evaluating the entire volume of information obtained in preclinical studies of medicinal products. The criteria in the form of WoE and IV in preclinical safety assessment of medicines can be used to estimate the benefits and risks of using medicines, including the products developed specifically for children and pregnant women.

весомость доказательствинформационная ценностьматематическое прогнозированиедоклинические исследованияфабомотизолweight of evidenceinformation valuemathematical predictionpreclinical studiesfabomotizoleРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00001-22-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 121021800098-4).The study reported in this publication was carried out as part of a publicly funded research project No. 056-00001-22-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. 121021800098-4).ReferencesТаубэ АА, Романов БК. Экспертная оценка прогностических критериев неклинических исследований при регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2021;20(1):18–25. https://doi.org/10.37903/vsgma.2021.1.3Taube AA, Romanov BK Expert evaluation of prognostic criteria for non-clinical trials when registering medicinal products for medical use. Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii = Bulletin of the Smolensk State Medical Academy. 2021;20(1):18–25 (In Russ.) https://doi.org/10.37903/vsgma.2021.1.3Good IJ. Weight of evidence: A brief survey. Bayesian Statistics. 1985;(2):249–70.Good IJ. Weight of evidence: A brief survey. Bayesian Statistics. 1985;(2):249–70.Lee PM. Bayesian statistical decision theory. New York: Wiley; 1997.Lee PM. Bayesian statistical decision theory. New York: Wiley; 1997.Zeng G. A necessary condition for a good binning algorithm in credit scoring. Appl Math Sci. 2014;8(65):3229–42. https://doi.org/10.12988/ams.2014.44300Zeng G. A necessary condition for a good binning algorithm in credit scoring. Appl Math Sci. 2014;8(65):3229–42. https://doi.org/10.12988/ams.2014.44300Соломина АС, Шредер ОВ, Мокрова ЕД, Забродина ВВ, Горбатова ДМ, Колик ЛГ и др. Фабомотизол как средство фармакологической коррекции пре- и постнатальных нарушений, вызванных древесно-торфяным задымлением, табачным дымом, алкоголем, гипергликемией и циклофосфамидом у потомства крыс. Молекулярная медицина. 2020;18(3):34–48. https://doi.org/10.29296/24999490-2020-03-05Solomina AS, Shreder OV, Makarova ED, Zabrodina VV, Gorbatova DM, Kolik LG1, et al. Fabomotizole as means of pharmacological correction of pre- and postnatal disorders induced by peat smoke pollution, tobacco smoke, alcohol, hyperglycaemia, and cyclophosphamide in the offspring of rats. Molekulyarnaya meditsina = Molecular Medicine. 2020;18(3):34–48 (In Russ.) https://doi.org/10.29296/24999490-2020-03-05Шредер ОВ, Шредер ЕД, Дурнев АД, Середенин СБ. Сопряженность генотоксических и тератогенных эффектов, вызываемых циклофосфамидом, и их модификация афобазолом. Гигиена и санитария. 2011;(5):64–8.Shreder OV, Shreder ED, Durnev AD, Seredenin SB. Association of genotoxic and teratogenic effects induced by cyclophosphamide and their modification with afobazole. Gigiena i sanitariya = Hygiene and Sanitation. 2011;(5):64–8 (In Russ.)Дурнев АД, Жанатаев АК, Шредер ОВ. Генотоксические поражения и болезни. Молекулярная медицина. 2013;(3):3–19.Durnev AD, Zhanataev AK, Shreder OV. Genotoxic events and diseases. Molekulyarnaya meditsina = Molecular Medicine. 2013;(3):3–19 (In Russ.)Шредер Е.Д., Шредер О.В., Забродина В.В., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Влияние афобазола на генотоксические и нейротоксические эффекты в модели пренатальной алкоголизации крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014;157(4):492–5. https://doi.org/10.1007/s10517-014-2599-5Shreder ED, Shreder OV, Zabrodina VV, Durnev AD, Seredenin SB. Afobazole modifies the neurotoxic and genotoxic effects in rat prenatal alcoholization model. Bull Exp Biol Med. 2014;157(4):492–5 https://doi.org/10.1007/s10517-014-2599-5Shreder OV, Shreder ED, Zabrodina VV, Durnev AD. Effects of afobazole on the searching activity and food-procuring skill of the offspring of rats exposed to hypoxia during fetal development. In: Alexandrov AK, Fedoseev LM, eds. Long-term memory: mechanisms, types and disorders. New York; 2012. Р. 117–31.Shreder OV, Shreder ED, Zabrodina VV, Durnev AD. Effects of afobazole on the searching activity and food-procuring skill of the offspring of rats exposed to hypoxia during fetal development. In: Alexandrov AK, Fedoseev LM, eds. Long-term memory: mechanisms, types and disorders. New York; 2012. Р. 117–31.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.