vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2022-12-420vedomostiregmed-420Research ArticleРАЗРАБОТКА И ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДИК ИССЛЕДОВАНИЯDEVELOPMENT AND VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURESСравнительная оценка требований к качеству лекарственных препаратов, содержащих диосминComparative Assessment of Quality Requirements for Medicinal Products Containing Diosminhttps://orcid.org/0000-0002-7818-5303АнтоноваН. П.AntonovaN. P.

Антонова Наталия Петровна - кандидат биологических наук.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Natalia P. Antonova - Cand. Sci. (Biol.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

nantonova@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8389-4799ШеферЕ. П.SheferE. P.

Шефер Елена Павловна - кандидат фармацевтических наук.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Elena P. Shefer - Сand. Sci. (Pharm.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

shefer@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3278-1994ПрохватиловаС. С.ProkhvatilovaS. S.

Прохватилова Светлана Степановна - кандидат фармацевтических наук.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Svetlana S. Prokhvatilova - Сand. Sci. (Pharm.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

prokhvatilova@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6787-0647СеменоваН. Е.SemenovaN. E.

Семенова Наталья Евгеньевна

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Natalia E. Semenova

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

semenova@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2845-1060МакухинВ. Н.MakukhinV. N.

Макухин Виктор Николаевич

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Viktor N. Makukhin

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

makuhin@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9439-9611КучугуринС. А.KuchugurinS. A.

Кучугурин Сергей Александрович

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Sergey A. Kuchugurin

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Kuchugurin@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0743-0420ЗотоваМ. С.ZotovaM. S.

Зотова Мария Сергеевна

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Mariya S. Zotova 

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

zotovams@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202326062023132195205Copyright © Антонова Н.П., Шефер Е.П., Прохватилова С.С., Семенова Н.Е., Макухин В.Н., Кучугурин С.А., Зотова М.С., 20232023Антонова Н.П., Шефер Е.П., Прохватилова С.С., Семенова Н.Е., Макухин В.Н., Кучугурин С.А., Зотова М.С.Antonova N.P., Shefer E.P., Prokhvatilova S.S., Semenova N.E., Makukhin V.N., Kuchugurin S.A., Zotova M.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/420

В настоящее время существует потребность в унификации подходов к стандартизации препаратов диосмина в связи с увеличением объема проведения регистрационной и пострегистрационной экспертизы препаратов этой группы, а также с необходимостью разработки фармакопейной статьи на препараты диосмина для Государственной фармакопеи Российской Федерации.

Цель работы

Цель работы: определение подхода к стандартизации лекарственных препаратов, содержащих диосмин.

Материалы и методы

Материалы и методы: объектами исследования служили данные научных публикаций, а также частные монографии ведущих зарубежных фармакопей. Экспериментальная работа проводилась на образцах препаратов диосмина в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозировке 500 и 1000 мг, отечественных и зарубежных производителей. Исследование осуществляли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием на жидкостном хроматографе Agilent 1260 Infinity II DAD System. В качестве стандартных образцов использовали диосмин квалификации USP RS, гесперидин квалификации EP CRS и диосмин для проверки пригодности хроматографической системы квалификации EP CRS для идентификации примесей A, B, C, D, E и F.

Результаты

Результаты: проведен аналитический обзор требований к качеству лекарственных препаратов, содержащих диосмин, с анализом экспериментальных данных, полученных в ходе регистрационной и пострегистрационной экспертизы российских и зарубежных лекарственных средств. Сравнительный анализ нормативной документации зарегистрированных лекарственных препаратов, содержащих диосмин, показал различие в подходах к оценке содержания родственных примесей и действующих веществ. Анализ данных литературы, экспериментальных данных и требований нормативных документов в области стандартизации, предъявляемых к стандартизации препаратов, содержащих диосмин, позволяет рекомендовать подход, согласно которому сопутствующие флавоноиды (гесперидин, изорхойфолин, линарин, диосметин), обеспечивающие вклад в фармакологическое действие препарата, нормируются в составе показателя «Количественное определение». Примеси, относящиеся к побочным продуктам при производстве диосмина (примеси А и D), нормируются и оцениваются при испытаниях по показателю «Родственные примеси».

Выводы

Выводы: предложено проводить оценку содержания сопутствующих флавоноидов (гесперидина, изорхойфолина, линарина, диосметина) в составе показателя «Количественное определение», примеси А и D, а также единичные неидентифицированные примеси и сумму примесей нормировать в показателе «Родственные примеси».

Currently, there is an increase in preand post-approval testing of medicinal products containing diosmin and hence a need to unify approaches to standardisation of this group of pharmaceuticals. Moreover, the State Pharmacopoeia of the Russian Federation lacks a monograph for these products.

The aim of the study was to determine an approach to standardisation of medicinal products containing diosmin.

Materials and methods

Materials and methods: the study analysed scientific publications, as well as monographs of leading foreign pharmacopoeias. Experimental work was carried out using samples of diosmin-containing pharmaceuticals in the form of 500 and 1000 mg film-coated tablets produced by Russian and foreign manufacturers. The study involved high performance liquid chromatography with UV detection using an Agilent 1260 Infinity II liquid chromatography system with a diode array detector. The following reference standards were used: a diosmin RS, USP grade; a hesperidin CRS, Ph. Eur. Grade; and a diosmin CRS for testing chromatography system suitability for identification of impurities A, B, C, D, E, and F, Ph. Eur. grade.

Results

Results: the authors reviewed quality requirements for pharmaceutical products containing diosmin and analysed experimental data obtained during preand post-approval testing of Russian and foreign medicines. The comparison of regulatory documents for registered diosmin-containing medicinal products showed a difference in approaches to assessing the contents of related substances and active pharmaceutical ingredients. Having analysed the literature, experimental data and regulatory requirements for standardisation of diosmin-containing pharmaceuticals, the authors recommended an approach to standardisation. According to the approach, concomitant flavonoids (hesperidin, isorchoifolin, linarin, and diosmetin) contributing to the pharmacological activity of a medicinal product are specified as part of Assay, and process-related by-products (impurities A and D) are specified and evaluated as part of Related substances tests.

Conclusion

Conclusion: the authors propose to evaluate the contents of concomitant flavonoids (hesperidin, isorchoifolin, linarin, diosmetin) under Assay and to specify impurities A and D, as well as single unidentified impurities and total amount of impurities under Related substances.

диосмингесперидиночищенная микронизированная флавоноидная фракцияВЭЖХвысокоэффективная жидкостная хроматографияГосударственная фармакопея Российской Федерацииdiosminhesperidinmicronised purified flavonoid fractionHPLChigh-performance liquid chromatographyState Pharmacopoeia of the Russian FederationРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00001-22-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 121021800098-4)Acknowledgements. The study reported in this publication was carried out as part of publicly funded research project No. 056-00001-22-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. 121021800098-4)ReferencesТараховский ЮС, Ким ЮА, Абдрасилов БС, Музафаров ЕН. Флавоноиды: биохимия, биофизика, медицина. Пущино: Sуnchrobook; 2013.Tarakhovsky YuS, Kim YuA, Abdrasilov BS, Muzafarov EN. Flavonoids: biochemistry, biophysics, medicine. Pushchino: Synchrobook; 2013 (In Russ.)Teucrium chamaedrys L. — Дубровник обыкновенный. В кн.: Губанов ИА, Киселева КВ, Новиков ВС, Тихомиров ВН. Иллюстрированный определитель растений Средней России. Т. 3. М.: Товарищество научных изданий КМК; 2004. С. 158.Teucrium chamaedrys L. — Wall germander. In: Gubanov IA, Kiseleva KV, Novikov VS, Tikhomirov VN. Illustrated guide to plants of Central Russia. V. 3. Moscow: Association of scientific publications of KMK; 2004. P. 158 (In Russ.)Oesterle OA, Wander G. Über das „Hesperidin” einiger Pflanzen. Helv Chim Acta. 1925;8(1):519–36. https://doi.org/10.1002/hlca.19250080179Oesterle OA, Wander G. Über das „Hesperidin” einiger Pflanzen. Helv Chim Acta. 1925;8(1):519–36. https://doi.org/10.1002/hlca.19250080179Талибов ОБ. Диосмин в лечении венозной патологии: основы фармакокинетики и фармакодинамики. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019;(3):135–40. https://doi.org/10.17116/hirurgia2019031135Talibov OB. Diosmin in the treatment of venous disease: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Khirurgiya. Zhurnal im. N.I. Pirogova = Pirogov Journal of Surgery. 2019;(3):135–40 (In Russ.) https://doi.org/10.17116/hirurgia2019031135Иванова ЕВ, Черешнева НД. Ангиопротекторы: диосмин, диосмин+гесперидин. Сравнительная характеристика лекарственных препаратов. В кн.: Современные проблемы медицины и естественных наук. Сборник статей международной научной конференции. Йошкар-Ола: Марийский государственный университет; 2019. С. 94–7.Ivanova EV, Chereshneva ND. Angioprotectors: diosmin, diosmin+hesperidin. Comparative characteristics of drugs. In: Modern problems of medicine and natural sciences. Collection of articles of the international scientific conference. Yoshkar-Ola: Mari State University; 2019. P. 94–7 (In Russ.)Стойко ЮМ, Цыплящук АВ, Крыжановский СМ, Маркин СМ. Терапия диосмином при хронических заболеваниях вен в условиях амбулаторной практики: результаты неинтервенционного исследования СТАТУС. Флебология. 2020;14(3):230–6. https://doi.org/10.17116/flebo202014031230Stoyko YuM, Tsyplyashchuk AV, Kryzhanovskiy SM, Markin SM. Diosmin therapy for chronic vein diseases in outpatient settings: results of non-intervention STATUS study. Flebologiya = Phlebology. 2020;14(3):230–6 (In Russ.)] https://doi.org/10.17116/flebo202014031230Каторкина ЕС, Липатов ИС, Тезиков ЮВ, Жернакова ЕВ, Степнова МВ. Эффективность применения диосмина для профилактики прогрессирования венозной недостаточности и нарушений гемостаза при менопаузальной гормональной терапии. В кн.: ГБУЗ СО «Самарская городская клиническая поликлиника № 15» Г.О. Самара: 70 лет созидания и развития — к новым достижениям. Сборник научных работ научно-практической конференции. Самара: Самарский государственный медицинский университет; 2018. С. 195–6.Katorkina ES, Lipatov IS, Tezikov YuV, Zhernakova EV, Stepnova MV. The effectiveness of diosmin for the prevention of progression of venous insufficiency and hemostasis disorders in menopausal hormone therapy. In: Samara City Clinic No. 15: 70 years of creation and development — to new achievements. Collection of scientific works of the scientific-practical conference. Samara: Samara State Medical University; 2018. P. 195–6 (In Russ.)Del Rıó JA, Fuster MD, Gómez P, Porras I, Garcıá -Lidón A, Ortuño A. Citrus limon: a source of flavonoids of pharmaceutical interest. Food Chem. 2004;84(3):457–61. https://doi.org/10.1016/S0308-8146(03)00272-3Del Rıó JA, Fuster MD, Gómez P, Porras I, Garcıá -Lidón A, Ortuño A. Citrus limon: a source of flavonoids of pharmaceutical interest. Food Chem. 2004;84(3):457–61. https://doi.org/10.1016/S0308-8146(03)00272-3Tanaka T, Tanaka T, Tanaka M, Kuno T. Cancer chemoprevention by citrus pulp and juices contain ing high amounts of β-cryptoxanthin and hes peridin. J Biomed Biotechnol. 2012;2012:516981. https://doi.org/10.1155/2012/516981Tanaka T, Tanaka T, Tanaka M, Kuno T. Cancer chemoprevention by citrus pulp and juices contain ing high amounts of β-cryptoxanthin and hes peridin. J Biomed Biotechnol. 2012;2012:516981. https://doi.org/10.1155/2012/516981Al-Ashaal HA, El-Sheltawy ST. Antioxidant capacity of hesperidin from Citrus peel using electron spin resonance and cytotoxic activity against human carcinoma cell lines. Pharm Biol. 2011;49(3):276–82. https://doi.org/10.3109/13880209.2010.509734Al-Ashaal HA, El-Sheltawy ST. Antioxidant capacity of hesperidin from Citrus peel using electron spin resonance and cytotoxic activity against human carcinoma cell lines. Pharm Biol. 2011;49(3):276–82. https://doi.org/10.3109/13880209.2010.509734Еремин КИ, Семенов АС, Чернышев ВВ, Пиро гов СВ. Промышленный способ получения фармакопейного диосмина и его кристаллическая форма (варианты). Патент Российской Федерации № 2481353 C1; 2011.Eremin KI, Semenov AS, Chernyshev VV, Pirogov SV. Commercial method for preparing officinal diosmin and crystalline from thereof (versions). Patent of the Russian Federation No. 2481353 C1; 2011 (In Russ.)Закрытое акционерное общество «Канонфар ма продакшн». Твердая лекарственная форма диосмина. Патент Российской Федерации № 2314812 C2; 2005.Kanonfarma Production. Diosmin solid medicinal formulation. Patent of the Russian Federation No. 2314812 C2; 2005 (In Russ.)]Алексеенко ПВ. Комбинированная мягкая лекарственная форма диосмина и троксерутина. Патент Российской Федерации № 2689409 C1; 2018.Alekseenko PV. Combined soft dosage form of diosmin and troxerutin. Patent of the Russian Federation No. 2689409 C1; 2018 (In Russ.)Кириенко АИ, Богачев ВЮ, Золотухин ИА, Голованова ОВ. Полусинтетический диосмин (Флебодиа 600) в лечении хронической венозной недостаточности нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2006;12(2):73–5.Kirienko AT, Bogachev VYu, Zolotukhin IA, Golovanova OV. Semisynthetic diosmin (Phlebodia 600) for therapy of lower limb chronic venous insufficiency. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya = Angiology and vascular surgery. 2006;12(2):73–5 (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.