vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2022-12-1-8-23vedomostiregmed-402Research ArticleГлавная тема: Спектральные методы анализа в экспертизе лекарственных средствMAIN TOPIC: SPECTROSCOPIC METHODS USED IN MEDICINE EVALUATIONМетод ЯМР в отечественной и зарубежных фармакопеях для оценки качества лекарственных средствNMR as Used in the Russian and Foreign Pharmacopoeias for Quality Control of Medicinal Productshttps://orcid.org/0000-0003-1310-4477МоисеевС. В.MoiseevS. V.

Моисеев Сергей Владимирович, кандидат химических наук, доцент

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Sergey V. Moiseev, Cand. Sci. (Chem.), Associate Professor

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

MoiseevSV@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9133-0835КузьминаН. Е.Kuz’minaN. E.

Кузьмина Наталия Евгеньевна, доктор химических наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Natalia E. Kuz’mina, Dr. Sci. (Chem.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

KuzminaN@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8752-5245ЛутцеваА. И.LuttsevaA. I.

Лутцева Анна Ивановна, кандидат фармацевтических наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Anna I. Luttseva, Cand. Sci. (Pharm.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Lutceva@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202218022022121823Copyright © Моисеев С.В., Кузьмина Н.Е., Лутцева А.И., 20222022Моисеев С.В., Кузьмина Н.Е., Лутцева А.И.Moiseev S.V., Kuz’mina N.E., Luttseva A.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/402

Изучение опыта различных национальных и мировых фармакопей в области применения метода спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) при контроле качества лекарственных средств актуально ввиду разработки фармакопеи Евразийского экономического союза, а также с учетом политики гармонизации отечественной и международных фармакопей. Цель работы — проведение сравнительного анализа перечня показателей качества лекарственных средств, оцениваемых методом ЯМР, в отечественной и зарубежных фармакопеях. В обзоре обобщен опыт национальных и мировых фармакопей в области применения метода ЯМР при контроле качества лекарственных средств и аттестации фармакопейных стандартных образцов. Проанализированы следующие показатели, оцениваемые данным методом: подтверждение подлинности действующего вещества, определение состава соединений нестехиометрического строения и средней длины полимерной цепи в полимерах и блок-сополимерах, определение абсолютного содержания действующего вещества в лекарственном средстве, идентификация и количественное определение примесей, полиморфизм и кристалличность. Показано, что в области внедрения метода ЯМР в фармакопейный анализ лидируют Фармакопея США и Японская фармакопея. Отмечена положительная динамика внедрения метода ЯМР в Государственной фармакопее Российской Федерации. Показана необходимость внесения изменений в общие фармакопейные статьи «Спектроскопия ядерного магнитного резонанса» и «Стандартные образцы» Государственной фармакопеи Российской Федерации XIV изд. в рамках гармонизации отечественной фармакопеи с Фармакопеей Евразийского экономического союза и Европейской фармакопеей. Эти изменения заключаются в декларировании возможности прямого способа установления подлинности вещества путем комплексного анализа спектральных данных ЯМР без сравнения спектров испытуемого и стандартных образцов. При аттестации фармакопейных стандартных образцов метод ЯМР необходимо включить в перечень абсолютных методов определения чистоты химических первичных стандартных образцов.

The ongoing development of the Pharmacopoeia of the Eurasian Economic Union and the current trend for harmonisation of the Russian Pharmacopoeia with the world leading pharmacopoeias suggest the necessity of studying how different pharmacopoeias use nuclear magnetic resonance (NMR) for quality control of medicinal products. The aim of the study was to compare the extent of medicine quality characteristics assessed by NMR in the Russian and foreign pharmacopoeias. The review summarises the experience of various national and world pharmacopoeias in using the NMR method for quality control of medicines and certification of pharmacopoeial reference materials. The comparative analysis covered the following quality parameters: active ingredient identification, determination of the composition of non-stoichiometric compounds, determination of the average polymer chain length in polymers and block copolymers, determination of the absolute content of the active ingredient, identification and quantification of impurities, polymorphism, and crystallinity. It was shown that the United States and Japanese Pharmacopoeias are leading the way in introducing the NMR method into pharmacopoeial analysis. There have been some positive trends in the introduction of the NMR method in the State Pharmacopoeia of the Russian Federation as well. It was concluded that changes are needed in the general chapters “Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy” and “Reference Standards” of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, 14th ed. in order to harmonise the texts with those of the Eurasian Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia and to allow for the possibility of direct identification of a substance by complex analysis of NMR spectral data, without comparing the test sample and the reference standard spectra. The NMR method should be included in the list of absolute methods used for determination of purity of primary chemical reference substances during certification.

ЯМР-спектроскопияфармакопеястандартный образецфармакопейный анализконтроль качествалекарственное средствогармонизацияNMR spectroscopypharmacopoeiareference standardpharmacopoeial analysisquality controlmedicinal productharmonisationРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00005-21-02 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 121022400083-1)The study reported in this publication was carried out as part of a publicly funded research project No. 056-00005-21-02 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. 121022400083-1).ReferencesShu C-H, Wen BJ, Lin KJ. Monitoring the polysaccharide quality of Agaricus blazei in submerged culture by examining molecular weight distribution and TNF-alpha release capability of macrophage cell line RAW 264.7. Biotechnol Lett. 2004;26(4):2061–4.Shu C-H, Wen BJ, Lin KJ. Monitoring the polysaccharide quality of Agaricus blazei in submerged culture by examining molecular weight distribution and TNF-alpha release capability of macrophage cell line RAW 264.7. Biotechnol Lett. 2004;26(4):2061–4.Olafsdottir ES, Omarsdottir S, Paulsen BS, Wagner H. Immunologically active O6-branched (1→3)-β-glucan from the lichen Thamnolia vermicularis var. subuliformis. Phytomedicine. 2003;10(4):318–24. https://doi.org/10.1078/094471103322004811Olafsdottir ES, Omarsdottir S, Paulsen BS, Wagner H. Immunologically active O6-branched (1→3)-β-glucan from the lichen Thamnolia vermicularis var. subuliformis. Phytomedicine. 2003;10(4):318–24. https://doi.org/10.1078/094471103322004811Cozzolino R, Malvagna P, Spina E, Giori A, Fuzzati N, Anelli A, et al. Structural analysis of the polysaccharides from Echinacea angustifolia radix. Carbohydr Polym. 2006;65(3):263–72. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2006.01.012Cozzolino R, Malvagna P, Spina E, Giori A, Fuzzati N, Anelli A, et al. Structural analysis of the polysaccharides from Echinacea angustifolia radix. Carbohydr Polym. 2006;65(3):263–72. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2006.01.012Cheng HN, Neiss TG. Solution NMR spectroscopy of food polysaccharides. Polym Rev. 2012;52(2):81–114. https://doi.org/10.1080/15583724.2012.668154Cheng HN, Neiss TG. Solution NMR spectroscopy of food polysaccharides. Polym Rev. 2012;52(2):81–114. https://doi.org/10.1080/15583724.2012.668154Westphal M, James MFM, Kozek-Langenecker S, Stocker R, Guidet B, Van Aken H. Hydroxyethyl starches: different products — different effects. Anesthesiology. 2009;111(1):187–202. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3181a7ec82Westphal M, James MFM, Kozek-Langenecker S, Stocker R, Guidet B, Van Aken H. Hydroxyethyl starches: different products — different effects. Anesthesiology. 2009;111(1):187–202. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3181a7ec82Yuruk K, Almac E, Ince C. Hydroxyethyl starch solutions and their effect on the microcirculation and tissue oxygenation. Transfus Altern Transfus Med. 2007;3(9):164–72. https://doi.org/10.1111/j.1778-428X.2007.00076.xYuruk K, Almac E, Ince C. Hydroxyethyl starch solutions and their effect on the microcirculation and tissue oxygenation. Transfus Altern Transfus Med. 2007;3(9):164–72. https://doi.org/10.1111/j.1778-428X.2007.00076.xLane DA, Lindahl U, eds. Heparin: chemical and biological properties. In: Clinical applications. Boca Raton, Florida: CRC Press; 1989.Lane DA, Lindahl U, eds. Heparin: chemical and biological properties. In: Clinical applications. Boca Raton, Florida: CRC Press; 1989.Guerrini M, Becatti D, Shriver Z, Naggi A, Viswanathan K, Bisio A, et al. Oversulfated chondroitin sulfate is a contaminant in heparin associated with adverse clinical events. Nat Biotechnol. 2008;26(6):669–75. https://doi.org/10.1038/nbt1407Guerrini M, Becatti D, Shriver Z, Naggi A, Viswanathan K, Bisio A, et al. Oversulfated chondroitin sulfate is a contaminant in heparin associated with adverse clinical events. Nat Biotechnol. 2008;26(6):669–75. https://doi.org/10.1038/nbt1407Kishimoto TK, Viswanathan K, Ganguly T, Elankumaran S, Smith S, Pelzer K, et al. Contaminated heparin associated with adverse clinical events and activation of the contact system. N Engl J Med. 2008;358(23):2457– 67. https://doi.org/10.1056/nejmoa0803200Kishimoto TK, Viswanathan K, Ganguly T, Elankumaran S, Smith S, Pelzer K, et al. Contaminated heparin associated with adverse clinical events and activation of the contact system. N Engl J Med. 2008;358(23):2457– 67. https://doi.org/10.1056/nejmoa0803200Censi R, Di Martino P. Polymorph impact on the bioavailability and stability of poorly soluble drugs. Molecules. 2015;20(10):18759–76. https://doi.org/10.3390/molecules201018759Censi R, Di Martino P. Polymorph impact on the bioavailability and stability of poorly soluble drugs. Molecules. 2015;20(10):18759–76. https://doi.org/10.3390/molecules201018759Singhal D, Curatolo W. Drug polymorphism and dosage form design: a practical perspective. Adv Drug Deliv Rev. 2004;56(3):335–47. https://doi.org/10.1016/j.addr.2003.10.008Singhal D, Curatolo W. Drug polymorphism and dosage form design: a practical perspective. Adv Drug Deliv Rev. 2004;56(3):335–47. https://doi.org/10.1016/j.addr.2003.10.008Zhou Y, Wang J, Xiao Y, Wang T, Huang X. The effects of polymorphism on physicochemical properties and pharmacodynamics of solid drugs. Curr Pharm Des. 2018;24(21):2375–82. https://doi.org/10.2174/1381612824666180515155425Zhou Y, Wang J, Xiao Y, Wang T, Huang X. The effects of polymorphism on physicochemical properties and pharmacodynamics of solid drugs. Curr Pharm Des. 2018;24(21):2375–82. https://doi.org/10.2174/1381612824666180515155425Смирнова ИГ, Гильдеева ГН, Чистяков ВВ. Анализ кристаллической и пространственной структуры лекарственных веществ. Вестник Московского университета. Серия 2: Химия. 2012;53(4):234–40.Smirnova IG, Gildeeva GN, Chistyakov VV. Analysis of crystalline structure and chirality of drug substances. Vestnik Moskovskogo universiteta. Seriya 2: Khimiya = Moscow University Chemistry Bulletin. 2012;53(4):234–40 (In Russ.)Brittain HG, ed. Polymorphism in pharmaceutical solids. New York: Marcel Dekker; 1999.Brittain HG, ed. Polymorphism in pharmaceutical solids. New York: Marcel Dekker; 1999.Desiraju GR. Supramolecular synthons in crystal engineering — a new organic synthesis. Angew Chem Int Ed Engl. 1995;34(21):2311–27. https://doi.org/10.1002/anie.199523111Desiraju GR. Supramolecular synthons in crystal engineering — a new organic synthesis. Angew Chem Int Ed Engl. 1995;34(21):2311–27. https://doi.org/10.1002/anie.199523111Reddy DS, Ovchinnikov YE, Shishkin OV, Struchkov YT, Desiraju GR. Supramolecular synthons in crystal engineering. 3. Solid state architecture and synthon robustness in some 2,3-dicyano-5,6-dichloro-1,4-dialkoxybenzenes. J Am Chem Soc. 1996;118(17):4085–9. https://doi.org/10.1021/ja953372uReddy DS, Ovchinnikov YE, Shishkin OV, Struchkov YT, Desiraju GR. Supramolecular synthons in crystal engineering. 3. Solid state architecture and synthon robustness in some 2,3-dicyano-5,6-dichloro-1,4-dialkoxybenzenes. J Am Chem Soc. 1996;118(17):4085–9. https://doi.org/10.1021/ja953372uSerezhkin VN, Serezhkina LB. New criterion for conformational polymorphism. Crystallogr Rep. 2012;57(1):33– 42. https://doi.org/10.1134/S1063774511030291Serezhkin VN, Serezhkina LB. New criterion for conformational polymorphism. Crystallogr Rep. 2012;57(1):33– 42. https://doi.org/10.1134/S1063774511030291Кузьмина НЕ, Моисеев СВ, Яшкир ВА, Осинцева ЕВ. Возможности использования метода ядерного магнитного резонанса при аттестации стандартных образцов. Стандартные образцы. 2014;(2):19–25.Kuz’mina NE, Moiseev SV, Yashkir VA, Osintseva EV. The possibility of the nuclear magnetic resonance methods using for reference standards certification. Standartnye obraztsy = Reference Materials. 2014;(2):19–25 (In Russ.)Кузьмина НЕ, Моисеев СВ, Крылов ВИ, Яшкир ВА, Меркулов ВА. Валидация методики определения молярного замещения гидроксиэтилкрахмалов методом 1 Н ЯМР-спектроскопии. Химико-фармацевтический журнал. 2016;50(4):47–51. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2016-50-4-47-51 https://doi.org/10.1007/s11094-016-1435-9Kuz’mina NE, Moiseev SV, Krylov VI, Yashkir VA, Merkulov VA. Validation of a method for measuring the molar substitution of hydroxyethylstarches by 1 H NMR Spectroscopy. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2016;50(4):265–9] https://doi.org/10.1007/s11094-016-1435-9Кузьмина НЕ, Моисеев СВ, Крылов ВИ, Кутин АА, Жуков ЕА, Яшкир ВА, Меркулов ВА. Валидация методики определения аминокислотного состава фармацевтической субстанции «Глатирамера ацетат» методом 13 C ЯМР-спектроскопии. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2017;7(3):175–81.Kuz’mina NE, Moiseev SV, Krylov VI, Kutin AA, Zhukov EA, Yashkir VA, Merkulov VA. Validation of the procedure for determination of amino acids composition of glatiramer acetate by C-13 NMR spectroscopy. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2017;7(3):175–81 (In Russ.)Моисеев СВ, Кузьмина НЕ, Крылов ВИ, Яшкир ВА, Меркулов ВА. Валидация методики определения средней молекулярной массы декстранов методом диффузионно-упорядоченной спектроскопии. Химико-фармацевтический журнал. 2017;51(9):60–3. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-9-60-63Moiseev SV, Kuz’mina NE, Krylov VI, Yashkir VA, Merkulov VA. Validation of a method of measuring mean molecular weight of dextrans by diffusion-ordered spectroscopy. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2017;51(9):829–32 https://doi.org/10.1007/s11094-017-1701-5Кузьмина НЕ, Моисеев СВ, Крылов ВИ, Дерябин АС, Яшкир ВА, Меркулов ВА. Валидация методики подтверждения подлинности фармацевтической субстанции «Бусерелина ацетат» методом ЯМР-спектроскопии. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(2):48–53. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-2-48-53Kuz’mina NE, Moiseev SV, Krylov VI, Deryabin AS, Yashkir VA, Merkulov VA. Validation of an NMR-spectroscopic method for authenticity confirmation of buserelin acetate pharmaceutical substance. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;52(2):159–65 https://doi.org/10.1007/s11094-018-1783-8Моисеев СВ, Кузьмина НЕ, Крылов ВИ, Яшкир ВА, Меркулов ВА. Валидация методики количественного определения трифторацетатов в фармацевтической субстанции «глатирамера ацетат» методом 19 F ЯМР-спектроскопии. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(7):61–4. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-7-61-64Moiseev SV, Kuz’mina NE, Krylov VI, Yashkir VA, Merkulov VA. Validation of a method for assay of trifluoroacetates in the pharmaceutical substance glatiramer acetate by 19 F NMR spectroscopy. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;52(7):658–62 https://doi.org/10.1007/s11094-018-1877-3Моисеев СВ, Кузьмина НЕ, Лутцева АИ. Разработка методик подтверждения подлинности фармацевтических субстанций трипторелина ацетат и гозерелина ацетат методом ЯМР-спектроскопии. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(1):54– 63. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-1-54-63Moiseev SV, Kuz’mina NE, Luttseva AI. Development of identification test methods for triptorelin acetate and goserelin acetate substances using NMR spectroscopy. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2019;9(1):54–63 (In Russ.)] https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-1-54-63Kuz’mina NE, Moiseev SV, Khorolskiy MD, Lutceva AI. Development and validation of 2-azaspiro [4,5] decan-3-one (impurity A) in gabapentin determination method using qNMR spectroscopy. Molecules. 2021;26(6):1656. https://doi.org/10.3390/molecules26061656Kuz’mina NE, Moiseev SV, Khorolskiy MD, Lutceva AI. Development and validation of 2-azaspiro [4,5] decan-3-one (impurity A) in gabapentin determination method using qNMR spectroscopy. Molecules. 2021;26(6):1656. https://doi.org/10.3390/molecules26061656

The authors declare that there are no conflicts of interest present.