vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2022-399vedomostiregmed-399Research ArticleГлавная тема: МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ПРИМЕСЕЙ В ЭКСПЕРТИЗЕMAIN TOPIC: IMPURITY ANALYSIS METHODS IN THE EVALUATION OF MEDICINESОсобенности расчета допустимой ежедневной экспозиции контаминантов при производстве лекарственных препаратов на общих технологических линияхConsiderations for Permitted Daily Exposure Calculation for Contaminants in Medicinal Products Manufactured in Shared Facilitieshttps://orcid.org/0000-0002-4564-2168СолодовниковА. Г.SolodovnikovA. G.

Солодовников Александр Геннадьевич, канд. мед. наук, доцент

ул. Белореченская, д. 34, к. 2, Екатеринбург, 620102

ул. Репина, д. 3, Екатеринбург, 620028

 

Alexander G. Solodovnikov, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor 

34, bld. 2 Belorechenskaya St., Ekaterinburg 620102

3 Repina St., Ekaterinburg 620028

asolodovnikov@statandocs.comhttps://orcid.org/0000-0002-7119-3546МорковинЕ. И.MorkovinE. I.

Морковин Евгений Игоревич, канд. мед. наук, доцент

ул. Белореченская, д. 34, к. 2, Екатеринбург, 620102, 

пл. Павших Борцов, д. 1, Волгоград, 400131

 

Evgeny I. Morkovin, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor 

34, bld. 2 Belorechenskaya St., Ekaterinburg 620102

1 Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd 400131

 

emorkovin@statandocs.comhttps://orcid.org/0000-0002-1116-3425КуркинД. В.KurkinD. V.

Куркин Денис Владимирович, д-р фарм. наук

пл. Павших Борцов, д. 1, Волгоград, 400131

Denis V. Kurkin, Dr. Sci. (Pharm.) 

1 Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd 400131

strannik986@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3557-6224СорокинаЕ. Ю.SorokinaE. Yu.

Сорокина Екатерина Юрьевна

ул. Белореченская, д. 34, к. 2, Екатеринбург, 620102

Ekaterina Yu. Sorokina 

34, bld. 2 Belorechenskaya St., Ekaterinburg 620102

esorokina@statadocs.comПеретолчинаТ. Ф.PeretolchinaT. F.

Перетолчина Татьяна Федоровна, д-р мед. наук, профессор

ул. Репина, д. 3, Екатеринбург, 620028

Tatiana F. Peretolchina, Dr. Sci. (Med.), Professor

3 Repina St., Ekaterinburg 620028

estvmed2011@mail.ruООО «Статэндокс»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияStatandocs LLC; Ural State Medical UniversityRussian FederationООО «Статэндокс»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение «Волгоградский медицинский научный центр»РоссияStatandocs LLC; Volgograd State Medical University; Volgograd Medical Scientific CentreRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияVolgograd State Medical UniversityRussian FederationООО «Статэндокс»РоссияStatandocs LLCRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияUral State Medical UniversityRussian Federation202217082022123300309Copyright © Солодовников А.Г., Морковин Е.И., Куркин Д.В., Сорокина Е.Ю., Перетолчина Т.Ф., 20222022Солодовников А.Г., Морковин Е.И., Куркин Д.В., Сорокина Е.Ю., Перетолчина Т.Ф.Solodovnikov A.G., Morkovin E.I., Kurkin D.V., Sorokina E.Y., Peretolchina T.F.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/399

Производство лекарственных препаратов на общих технологических линиях создает риск перекрестной контаминации. Одним из способов выбора пределов содержания возможных контаминантов является подход, основанный на расчете допустимой ежедневной экспозиции (permitted daily exposure, PDE) – дозы активной фармацевтической субстанции или другого контаминирующего вещества, потребление которой в течение всей жизни не будет ассоциировано у человека с нежелательными явлениями. Цель работы – представить методику определения коэффициентов для расчета значений PDE, используемых для установления пределов содержания потенциальных контаминантов на общих технологических линиях фармацевтических производств. Проанализированы требования нормативных документов и источники литературы, необходимые для оценки критически значимых эффектов контаминантов, приведены сведения о возможных допущениях при использовании токсикометрических показателей, описана взаимосвязь PDE с другими показателями, характеризующими безопасность химических соединений в отношении человеческого организма. Рассмотрен пример расчета PDE экспериментального лекарственного средства, обладающего гипогликемической активностью, на основании ограниченного объема данных, полученных из открытых источников. Продемонстрирована роль сведений о первичных фармакодинамических эффектах лекарственных средств в оценке их критических эффектов, необходимой для реализации наиболее консервативных подходов к расчету PDE. Предложенный в качестве примера порядок расчета значений PDE может быть использован для оценки рисков перекрестной контаминации на технологических линиях фармацевтических производств.

The manufacture of different medicinal products in shared facilities creates a risk of cross-contamination. One of the approaches to select the limits for possible contaminants is based on calculating the permitted daily exposure (PDE), i.e. the dose of an active pharmaceutical ingredient or any other substance contaminating a medicinal product that will not be associated with any adverse events in a human in the case of lifetime exposure. The aim of this study was to provide practical guidance on selecting adjustment factors for calculating PDEs to establish limits for potential contaminants in multi-purpose pharmaceutical facilities. The authors analysed the regulatory requirements and literature needed to establish critical effects of contaminants, outlined possible assumptions in the use of quantitative indicators for measuring toxicity, and described the relationship between the PDE and other indicators of the safety of chemical compounds for human health. The article presents an example of PDE calculation for an investigational hypoglycemic medicinal product using a limited amount of open-source literature data. Thus, the article demonstrates the role of information on the primary pharmacodynamic effects of medicinal products in the assessment of their critical effects, which is necessary to implement the most conservative approaches to PDE calculation. The example of PDE calculation presented in the article may be used to assess cross-contamination risks associated with non-dedicated manufacturing facilities.

допустимая ежедневная экспозицияPDEконтаминациямежвидовая экстраполяция дозбезопасность применения лекарственных средствконтроль рисковpermitted daily exposurePDEcontaminationinterspecies dose extrapolationthe safety of the use of medicinesrisk controlРабота выполнена без спонсорской поддержки.The study was performed as unsolicited independent research without financial support.ReferencesWiesner L, Prause M, Lovsin Barle E. Topical otic drugs in a multi-purpose manufacturing facility: a guide on determination and application of permitted daily exposure (PDE). Pharm Dev Technol. 2018;23(3):261–4. https://doi.org/10.1080/10837450.2017.1334665Wiesner L, Prause M, Lovsin Barle E. Topical otic drugs in a multi-purpose manufacturing facility: a guide on determination and application of permitted daily exposure (PDE). Pharm Dev Technol. 2018;23(3):261–4. https://doi.org/10.1080/10837450.2017.1334665Lovsin Barle E, Pfister T, Fux C, Röthlisberger D, Jere D, Mahler H-C. Use of the permitted daily exposure (PDE) concept for contaminants of intravitreal (IVT) drugs in multipurpose manufacturing facilities. Regul Toxicol Pharmacol. 2019;101:29–34. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2018.10.007Lovsin Barle E, Pfister T, Fux C, Röthlisberger D, Jere D, Mahler H-C. Use of the permitted daily exposure (PDE) concept for contaminants of intravitreal (IVT) drugs in multipurpose manufacturing facilities. Regul Toxicol Pharmacol. 2019;101:29–34. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2018.10.007Tyurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, Volotova EV, Chafeev MA, Smirnov AV, et al. ZB-16, a novel GPR119 agonist, relieves the severity of streptozotocin–nicotinamide-induced diabetes in rats. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:152. https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00152Tyurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, Volotova EV, Chafeev MA, Smirnov AV, et al. ZB-16, a Novel GPR119 Agonist, Relieves the Severity of Streptozotocin–Nicotinamide-Induced Diabetes in Rats. Front Endocrinol. 2017;8:152. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2017.00152Tyurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, Volotova EV, Morkovin EI, Chafeev MA, et al. Chemistry and hypoglycemic activity of GPR119 agonist ZB-16. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:543. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00543Tyurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, Volotova EV, Morkovin EI, Chafeev MA, et al. Chemistry and Hypoglycemic Activity of GPR119 Agonist ZB-16. Front Endocrinol. 2018;9:543. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00543Ball DJ, Beierschmitt WP. Permitted daily exposure values: application considerations in toxicological risk assessments. Int J Toxicol. 2020;39(6):577–85. https://doi.org/10.1177/1091581820946746Ball DJ, Beierschmitt WP. Permitted Daily Exposure Values: Application Considerations in Toxicological Risk Assessments. Int J Toxicol. 2020;39(6):577–85. https://doi.org/10.1177/1091581820946746Бугаева ЛИ, Кузубова ЕА, Мальцев МВ, Лаврова ЕБ, Тюренков ИН, Куркин ДВ и др. Влияние агониста рецепторов GPR-119 (соединения ZB-16) на сперматогенез и оплодотворяющую функцию крыс-самцов. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2020;(3):103–6. https://doi.org/10.19163/1994-9480-2020-3(75)-103-106Bugaeva LI, Kuzubova EA, Maltsev MV, Lavrova EB, Tyurenkov IN, Kurkin DV, et al. The influence of the agonist of receptors GPR-119 (compounds ZB-16) on spermatogenesis and fertilization function of male rats. Journal of Volgograd State Medical University. 2020;3(75):103–106 (In Russ.) https://doi.org/10.19163/1994-9480-2020-3(75)-103-106

The authors declare that there are no conflicts of interest present.