vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2020-10-3-201-210vedomostiregmed-315Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАктуальные вопросы планирования исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазономRelevant Issues of Planning Bioequivalence Studies of Drugs with a Narrow Therapeutic Rangehttps://orcid.org/0000-0002-2980-4518РомодановскийД. П.RomodanovskyD. P.

Ромодановский Дмитрий Павлович, канд. мед. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Dmitry P. Romodanovsky, Cand. Sci. (Med.)

 

Romodanovsky@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202028062020103201210Copyright © Ромодановский Д.П., 20202020Ромодановский Д.П.Romodanovsky D.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/315

Регистрация воспроизведенных лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном требует п ведения исследований биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности. В большинстве случаев для данной категории препаратов возможно провести сравнительные фармакокинетические исследования и оценить биоэквивалентность в сравнении с соответствующими референтными препаратами. Однако в настоящее время в России нет четкого нормативного определения, какие лекарственные препараты следует отнести к препаратам с узким терапевтическим диапазоном. Оценка биоэквивалентности таких препаратов должна проводиться с учетом сужения границ доверительных интервалов, что вызывает определенные трудности при планировании исследований биоэквивалентности. Актуальным является поиск решения указанных проблем. Цель работы: разработка подходов к планированию исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Материалы и методы: в качестве материалов исследования использованы результаты 33 исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном, для которых проводился расчет параметров Cmax , AUC0-t и tmax . Оценены значения внутрииндивидуальной вариабельности и взвешенной средней внутрииндивидуальной вариабельности параметров Cmax , AUC0-t. Статистическую обработку проводили с помощью программ IBM SSPS Statistics 25.0 и Microsoft Office Excel 2016. Результаты: описаны критерии отнесения препаратов к лекарствам с узким терапевтическим диапазоном и общие требования к оценке их биоэквивалентности. Проведен ретроспективный анализ исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов вальпроевой кислоты, карбамазепина, левотироксина, такролимуса, циклоспорина, которые соответствуют критериям отнесения к препаратам с узким терапевтическим диапазоном. Ретроспективно рассчитаны данные по их фармакокинетике и внутрииндивидуальной вариабельности. Приведены требования к изучению биоэквивалентности лекарственных средств с учетом их принадлежности к препаратам с узким терапевтическим диапазоном. Даны «препарат-специфичные» рекомендации к проведению исследований биоэквивалентности. Выводы: разработаны подходы к планированию исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов с узким терапевтическим диапазоном на примере препаратов вальпроевой кислоты, карбамазепина, левотироксина, такролимуса, циклоспорина.

In order to be registered, generic drugs with a narrow therapeutic range have to undergo bioequivalence or therapeutic equivalence studies. In most cases, comparative pharmacokinetic studies and demonstration of bioequivalence between the test and the reference products are sufficient for this group of drugs. However, there is no established official definition in Russia for the group of drugs that are regarded as having a narrow therapeutic range. Evaluation of bioequivalence of such drugs has to be performed providing for narrower confidence intervals, which entails certain problems at the stage of bioequivalence study planning. Finding solutions to the problems stated above is of great importance. The aim of the study was to develop approaches to planning bioequivalence studies of drugs with a narrow therapeutic range. Materials and methods: the paper analyses the results of 33 bioequivalence studies of drugs with a narrow therapeutic range, in which Cmax, AUC0-t, and tmax were calculated. Intra-individual variation and weighted mean intra-individual variation of Cmax and AUC0-t were estimated in the study. Statistical processing was performed using IBM SSPS Statistics v.25. and Microsoft Office Excel 2016. Results: the paper summarises criteria for categorising drugs as having a narrow therapeutic range and describes general requirements for assessing their bioequivalence. A number of bioequivalence studies of generic valproic acid, carbamazepine, levothyroxine, tacrolimus, and cyclosporine products which meet the criteria for drugs with a narrow therapeutic range, were analysed retrospectively. The data on their pharmacokinetics and intra-individual variation were calculated. It also summarises requirements for bioequivalence evaluation of drugs with a narrow therapeutic range. The paper gives product-specific recommendations for performing bioequivalence studies. Conclusion: the study helped to formulate approaches to the planning of bioequivalence studies of generic drugs with a narrow therapeutic range using the examples of valproic acid, carbamazepine, levothyroxine, tacrolimus, and cyclosporine.

биоэквивалентностьузкий терапевтический диапазонвальпроевая кислотакарбамазепинлевотироксинтакролимусциклоспоринbioequivalencenarrow therapeutic rangevalproic acidcarbamazepinelevothyroxinetacrolimuscyclosporineРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00003-20-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР AAAA-A18-118021590049-0).The study reported in this publication was carried out as part of a publicly funded research project No. 056-00003-20-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. AAAA-A18-118021590049-0).ReferencesРомодановский ДП, Горячев ДВ. Медицинская экспертиза лекарственных средств с незначительной широтой терапевтического индекса. Медицинская экспертиза и право. 2017;(3):28–32.Romodanovsky DP, Goryachev DV. Medical examination of drugs with a narrow therapeutic index. Meditsinskaya ekspertiza i pravo = Medical Examination and Law. 2017;(3):28–32 (In Russ.)Кукес ВГ, Берри Д, ред. Терапевтический лекарственный мониторинг: инструмент персонализированной медицины. М.: Международная ассоциация клинических фармакологов и фармацевтов; 2013.Kukes VG, Berry D, eds. Therapeutic drug monitoring: a personalized medicine tool. Moscow: International Association of Clinical Pharmacologists and Pharmacists; 2013 (In Russ.)Yu LX, Li BV, eds. FDA Bioequivalence Standards. New York: Springer; 2014. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-1252-0_1Yu LX, Li BV, eds. FDA Bioequivalence Standards. New York: Springer; 2014. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-1252-0_1Jiang W, Makhlouf F, Schuirmann DJ, Zhang X, Zheng N, Conner D, et al. A bioequivalence approach for generic narrow therapeutic index drugs: Evaluation of the reference-scaled approach and variability comparison criterion. AAPS J. 2015;17(4):891–901. https://doi.org/10.1208/s12248-015-9753-5Jiang W, Makhlouf F, Schuirmann DJ, Zhang X, Zheng N, Conner D, et al. A bioequivalence approach for generic narrow therapeutic index drugs: Evaluation of the reference-scaled approach and variability comparison criterion. AAPS J. 2015;17(4):891–901. https://doi.org/10.1208/s12248-015-9753-5Затолочина КЭ, Пастернак ЕЮ, Аляутдин РН, Снегирева ИИ, Романов БК, Поливанов ВА, Олефир ЮВ. Проблема взаимозаменяемости лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Химико-фармацевтический журнал. 2017;51(8):51–4. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-8-51-54Zatolochina KE, Pasternak EYu, Alyautdin RN, Snegireva II, Romanov BK, Polivanov VA, Olefir YuV. The problem of interchangeability of drugs with narrow therapeutic index. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal. 2017;51(8):51–4 (In Russ.). https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-8-51-54Зырянов СК, Фитилев СБ, Шкребнева ИИ, Возжаев АВ. Взаимозаменяемость препаратов — клиническая эффективность, безопасность. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(1S):4–10. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2017-1S-4-10Zyryanov SK, Fitilev SB, Shkrebneva II, Vozzhaev AV. Drug interchangeability: Clinical efficacy and safety. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2017;9(1S):4–10 (In Russ.) https://doi.org/10.14412/2074-2711-2017-1S-4-10Di Girolamo G, Keller GA, de Los Santos AR, Schere D, Gonzalez CD. Bioequivalence of two levothyroxine tablet formulations without and with mathematical adjustment for basal thyroxine levels in healthy Argentinian volunteers: a single-dose, randomized, open-label, crossover study. Clin Ther. 2008;30(11):2015–23. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2008.11.005Di Girolamo G, Keller GA, de Los Santos AR, Schere D, Gonzalez CD. Bioequivalence of two levothyroxine tablet formulations without and with mathematical adjustment for basal thyroxine levels in healthy Argentinian volunteers: a single-dose, randomized, open-label, crossover study. Clin Ther. 2008;30(11):2015–23. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2008.11.005

The authors declare that there are no conflicts of interest present.