vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2019-9-3-153-161vedomostiregmed-289Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSНеспецифические примеси в фармацевтических субстанциях: особенности методик их определенияNonspecific Impurities in Pharmaceutical Substances: Characteristics of Test Methodshttps://orcid.org/0000-0002-3928-742XБигловаЮ. Р.BiglovaYu. R.

Биглова Юлия Ремовна, канд. фарм. наук

Петровский бульвар, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Yulia R. Biglova, Cand. Sci. (Pharm.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

https://orcid.org/0000-0001-6702-5497ГадасинаН. В.GadasinaN. V.

Гадасина Наталия Вячеславовна

Петровский бульвар, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Natalia V. Gadasina

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

https://orcid.org/0000-0002-1560-3424БоковиковаТ. Н.BokovikovaT. N.

Боковикова Татьяна Николаевна, д-р фарм. наук

Петровский бульвар, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Tatiana N. Bokovikova, Dr. Sci. (Pharm.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Bokovikova@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4163-6219КовалеваЕ. Л.KovalevaE. L.

Ковалева Елена Леонардовна, д-р фарм. наук

Петровский бульвар, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Elena L. Kovaleva, Dr. Sci. (Pharm.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

https://orcid.org/0000-0001-8039-6487НемыкинаС. А.NemykinaS. A.

Немыкина Светлана Анатольевна

Петровский бульвар, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Svetlana A. Nemykina

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

https://orcid.org/0000-0003-1500-1586МоргуноваТ. В.MorgunovaT. V.

Моргунова Татьяна Владимировна

Петровский бульвар, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Tatiana V. Morgunova

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

https://orcid.org/0000-0002-4116-2298МастерковаТ. В.MasterkovaT. V.

Мастеркова Татьяна Вячеславовна

Петровский бульвар, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Tatiana V. Masterkova

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

https://orcid.org/0000-0001-5598-5132СтроноваЛ. А.StronovaL. A.

Стронова Лариса Александровна, канд. фарм. наук

Петровский бульвар, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Larisa A. Stronova, Cand. Sci. (Pharm.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

https://orcid.org/0000-0002-0942-7049ГерниковаЕ. П.GernikovaE. P.

Герникова Евгения Петровна, канд. фарм. наук

Петровский бульвар, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Evgenia P. Gernikova, Cand. Sci. (Pharm.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation20191009201993153161Copyright © Биглова Ю.Р., Гадасина Н.В., Боковикова Т.Н., Ковалева Е.Л., Немыкина С.А., Моргунова Т.В., Мастеркова Т.В., Стронова Л.А., Герникова Е.П., 20192019Биглова Ю.Р., Гадасина Н.В., Боковикова Т.Н., Ковалева Е.Л., Немыкина С.А., Моргунова Т.В., Мастеркова Т.В., Стронова Л.А., Герникова Е.П.Biglova Y.R., Gadasina N.V., Bokovikova T.N., Kovaleva E.L., Nemykina S.A., Morgunova T.V., Masterkova T.V., Stronova L.A., Gernikova E.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/289

Одним из факторов эффективности и безопасности готовых лекарственных средств является качество используемых фармацевтических субстанций, критерии оценки чистоты которых обусловлены их составом и технологией получения, а также особенностями производства и применения лекарственных препаратов. Обязательному нормированию подлежат неспецифические примеси органической и неорганической природы, микробного происхождения, остаточные растворители. Цель работы — анализ особенностей методик определения неспецифических примесей в фармацевтических субстанциях. Для оценки их содержания Государственная фармакопея Российской Федерации предусматривает использование различных химических, физических, физико-химических и биологических методов анализа. При определении неорганических катионов и анионов, как правило, проводится сравнение с растворами соответствующих эталонов или фиксируется отсутствие положительной реакции в испытуемом растворе. Для количественного анализа микропримесей достаточно широко используются высокоспецифичные и чувствительные методы: атомно-абсорбционная спектрометрия, атомно-эмиссионная и масс-спектрометрия с индуктивно связанной плазмой. Содержание остаточных органических растворителей определяется методами газовой или высокоэффективной жидкостной хроматографии. Для оценки чистоты и обеспечения безопасности применения фармацевтических субстанций используются биологические испытания: «Микробиологическая чистота», «Стерильность», «Пирогенность», «Бактериальные эндотоксины». Индивидуальные особенности методик проведения испытаний на содержание неспецифических примесей в различных фармацевтических субстанциях обусловлены физико-химическими свойствами исследуемых соединений, токсичностью анализируемых примесей и допустимыми пределами их содержания. Результаты работы позволяют сформулировать методологический подход к разработке критериев оценки качества фармацевтических субстанций, сочетающий обязательное соблюдение основных принципов стандартизации субстанций, индивидуальный выбор показателей качества, особых условий проведения испытаний и норм содержания примесей.

One of the prerequisites of efficacy and safety of finished pharmaceutical products is the quality of pharmaceutical substances used in their production. Criteria of assessment of pharmaceutical substance purity are determined by the substance composition and production technology, as well as by specific aspects of the finished pharmaceutical product production and use. It is necessary to control the content of nonspecific organic and inorganic impurities, impurities of microbial origin, and residual solvents. The aim of the study was to analyse characteristics of test methods used to determine nonspecific impurities in pharmaceutical substances. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation describes various chemical, physical, physicochemical and biological tests for the analysis of nonspecific impurities. Determination of inorganic cations and anions usually includes comparison of test solutions with solutions of the corresponding reference standards, or checking the absence of a positive reaction in the test solution. Quantitative analysis of trace impurities largely relies on highly specific and sensitive test methods, such as atomic absorption spectrometry, atomic emission spectrometry and inductively coupled plasma mass spectrometry. The content of residual organic solvents is determined by gas chromatography or high-performance liquid chromatography. The purity and safety of pharmaceutical substances are ensured by biological tests: “Microbial quality”, “Sterility”, “Pyrogenicity”, “Bacterial endotoxins”. Specific characteristics of test methods used for determination of the content of nonspecific impurities in various pharmaceutical substances depend on physicochemical properties of the tested substances, toxicity of the analysed impurities, and content limits. The results of the study make it possible to formulate a methodological approach to the development of criteria for assessing the quality of pharmaceutical substances. This approach includes mandatory compliance with the basic principles of substance standardisation, as well as case-by-case selection of quality parameters, specific test conditions and content limits for impurities.

неспецифические примесифармацевтические субстанцииГосударственная фармакопеястандартизацияконтроль качестваnonspecific impuritiespharmaceutical substancesState Pharmacopoeia of the Russian Federationstandardisationquality controlРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00154-19-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР AAAA-A18-118021590049-0).The study reported in this publication was carried out as part of a publicly funded research project No. 056-00154-19-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. AAAA-A18-118021590049-0).ReferencesОлефир ЮВ, Саканян ЕИ, Шемерянкина ТБ, Сенченко СП, Зайцев СА, Бармин АВ. Стандартизация фармацевтических субстанций по разделу «Чистота». Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(8):56–60. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-8-56-60Olefir YuV, Sakanyan EI, Shemeryankina TB, Senchenko SP, Zaytsev SA, Barmin AV. Standardization of pharmaceutical substances with respect to purity. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;52(8):56–60 (in Russ.) https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-8-56-60Ковалева ЕЛ. Стандартизация фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «Таблетки». М.: Гриф и К; 2012. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2007-41-1-35-37Kovaleva EL. Standardization of pharmaceutical substances and preparations in the tablet form. Moscow: Grif i K; 2012 (In Russ.)Багирова ВЛ, Ковалева ЕЛ, Шаназаров КС. Фармацевтические субстанции. Химико-фармацевтический журнал. 2007;41(1):35– 7.Bagirova VL, Kovaleva EL, Shanazarov KS. Pharmacopoeial article «Pharmaceutical substances». Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal. 2007;41(1):35–7 (In Russ.) https://doi.org/10.30906/0023-1134-2007-41-1-35-37Ковалева ЕЛ, Багирова ВЛ, Шаназаров КС. Совершенствование методологических подходов к стандартизации фармацевтических субстанций. Химико-фармацевтический журнал. 2010;44(1):35–42.Kovaleva EL, Bagirova VL, Shanazarov KS. Developing methodological approaches to standardization of pharmaceutical substances. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal. 2010;44(1):35–42 (In Russ.) https://doi.org/10.30906/0023-1134-2010-44-1-35-42Багирова ВЛ, Ковалева ЕЛ. К вопросу обеспечения фармакопейного качества исходных ингредиентов, используемых для получения лекарственных средств. Вестник Научного центра экспертизы средств медицинского применения Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2003;(1):46–8.Bagirova VL, Kovaleva EL. On the issue of ensuring the pharmacopoeial quality of the original ingredients used to obtain drugs. Vestnik Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya Ministerstva zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii = Тhе Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products of the Ministry of Health of the Russian Federation. 2003;(1):46–8 (In Russ.)Арзамасцев АП, Титова АВ. Особенности системы стандартизации субстанций в условиях рыночной экономики. Ремедиум. 2006;(9):57–9.Arzamastsev AP, Titova AV. The special features of substances standartisation in terms of market economy. Remedium = Remedium. 2006;(9):57–9 (In Russ.)Матвеева ОА, Ковалева ЕЛ. Современные подходы к оценке содержания генотоксичных примесей в лекарственных средствах (обзор). Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(11):41–8.Matveeva OA, Kovaleva EL. Modern approach to estimating the content of genotoxic impurities in drugs (a review). Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal. 2015;49(11):41–8 (In Russ.)Наркевич ИА. Государственная фармакопея Российской Федерации в практике современного фармацевтического анализа. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2016;(2):35–7.Narkevich IA. State Pharmacopoeia of Russian Federation in modern pharmaceutical analysis practice. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = Тhе Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2016;(2):35–7 (In Russ.)Саканян ЕИ, Шемерянкина ТБ, Бармин АВ, Зайцев СА, Ярушок ТА. Фармацевтические субстанции. Требования государственной фармакопеи к их стандартизации. Журнал Антибиотики и химиотерапия. 2017;62(5–6):63–7.Sakanyan EI, Shemeryankina TB, Barmin AV, Zaytsev SA, Yarushok TA. Pharmaceutical substances. Requirements of the State Pharmacopoeia for their standardization. Antibiotiki i khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy. 2017;62(5–6):63–7 (In Russ.)Скорняков ЮВ, Скорнякова ОВ. Достижения и проблемы производства субстанций дженериков для фармацевтической промышленности. Известия Академии наук. Серия химическая. 2015;64(7):1696–9.Skornyakov YuV, Skornyakova OV. The achievements and problems of the production of generic drug substances for pharmaceutical industry. Izvestiya Akademii nauk. Seriya khimicheskaya = Russian Chemical Bulletin. 2015;64(7):1696–9 (In Russ.)Терешкина ОИ, Гуськова ТА. Международный опыт оценки безопасности примесных соединений в лекарственных препаратах. Токсикологический вестник. 2010;(5):32–5.Teryoshkina OI, Guskova TA. International experience in the safety evaluation of impurities in drugs. Toksikologicheskiy vestnik = Toxicological Review. 2010;(5):32–5 (In Russ.)Ковалева ЕЛ, Беланова АИ, Панова ЛИ, Захарченко АА. Современные требования к оценке элементных примесей (тяжелых металлов) в лекарственных средствах. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(1):54–9.Kovaleva EL, Belanova AI, Panova LI, Zakharchenko AA. Current requirements for assessment of elemental impurities (heavy metals) in medicines. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;52(1):54–9 (In Russ.)Виллс Д, Катчер Д, Лекорне Г. Определение примесей в медикаментах на масс-спектрометре с ИСП Thermo Scientific iCAP Qc. Аналитика. 2013;(6):36–43.Wills J, Kutscher D, Lecornet G. Analysis of Pharmaceutical Products for Their Elemental Impurities Using the Thermo Scientific iCAP Q ICP-MS. Analitika = Analytics. 2013;(6):36–43 (In Russ.)Новоселов АН. Определение содержания свинца, кадмия, мышьяка и ртути в некоторых фармацевтических субстанциях методом атомно-абсорбционной спектрометрии с электротермической атомизацией. Наука и современность. 2010;(4–2):9–14.Novoselov AN. Determination of lead, cadmium, arsenic and mercury in some pharmaceutical substances by atomic absorption spectrometry with electrothermal atomization. Nauka i sovremennost’ = Science and Modernity. 2010;(4–2):9–14 (In Russ.)Чернышова ОВ, Родионова РА. Использование метода атомно-абсорбционной спектрометрии в анализе лекарственных средств, пищевых продуктов и других образцов. Вестник фармации. 2006;(4):85–92.Chernyshova OV, Rodionova RA. Using the method of atomic absorption spectrometry in the analysis of drugs, food and other samples. Vestnik farmatsii = Bulletin of Pharmacy. 2006;(4):85–92 (In Russ.)Терешкина ОИ, Гуськова ТА, Раменская ГВ, Самылина ИА. Фармакопейные подходы к нормированию остаточных органических растворителей в лекарственных средствах. Фармация. 2017;66(1):9–13.Teryoshkina OI, Guskova TA, Ramenskaya GV, Samylina IA. Pharmacopoeial approaches to rationing residual organic solvents in medicines. Farmatsiya = Pharmacy. 2017;66(1):9– 13 (In Russ.)Моисеев СВ, Крылов ВИ, Мастеркова ТВ, Яшкир ВА, Бунятян НД. Использование метода ЯМР-спектроскопии для подтверждения подлинности, идентификации и количественного определения посторонних примесей субстанции салициловой кислоты. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2014;(1):15–9.Moiseev SV, Krylov VI, Masterkova TV, Yashkir VA, Bunyatyan ND. Nuclear magnetic resonance spectroscopy for drug identification, characterization and quantification of impurities in substance of salicylic acid. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = Тhе Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2014;(1):15–9 (In Russ.)Беликов ВГ, Боровский БВ, Рассказов АГ. Определение остаточных органических растворителей в субстанции 4-амино-3-(пиридил-3)-бутановой кислоты методом газожидкостной хроматографии. Вестник новых медицинских технологий. 2011;18(3):11–3.Belikov VG, Borovsky BV, Rasskazov AG. Definition of residual organic solvents in some substances by means of gas-liquid chromatography method. Zhurnal novykh meditsinskikh tekhnologiy = Journal of New Medical Technologies. 2011;18(3):11–3 (In Russ.)Воропаев АА, Фадейкина ОВ, Ермолаева ТН, Давыдов ДС, Волкова РА, Шведов ДВ. Разработка и валидация методики определения невидимых механических включений в воде для инъекций с применением метода Култера (электрочувствительных зон). БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2018;18(2):98–105. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2018-18-2-98-105Voropaev AA, Fadeikina OV, Ermolaeva TN, Davydov DS, Volkova RA, Shvedov DV. Development and validation of a procedure for subvisible particles determination in water for injections by the Coulter principle (electrical sensing zone method). Biopreparaty. Profilaktika, Diagnostika, Lechenie = BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2018;18(2):98–105 (In Russ.) https://doi.org/10.30895/2221-996X-2018-18-2-98-105Качапут АИ. Выбор и обоснование метода стерилизации гормональных субстанций при получении лекарственных препаратов в форме суспензий для инъекций для применения в ревматологии. Сибирский медицинский вестник. 2017;(2):40–6.Kachaput AI. Choice and justification of the method of bacterial purification of hormonal substances at production of medicinal preparations in suspension form for injections in rheumatology. Sibirskiy meditsinskiy vestnik = Journal of Siberian Medical Sciences. 2017;(2):40–6 (In Russ.)Шаповалова ОВ, Неугодова НП, Сапожникова ГА, Агаширинова АА, Гунар ОВ. Определение бактериальных эндотоксинов в лекарственных средствах: мешающие факторы и их устранение. Фармация. 2017;66(6):9–14.Shapovalova OV, Neugodova NP, Sapozhnikova GA, Agashirinova AA, Gunar OV. Detection of bacterial endotoxins in drugs: Disturbing factors and their elimination. Farmatsiya = Pharmacy. 2017;66(6):9–14 (In Russ.)Устинникова ОБ, Гайдерова ЛА, Байкова МЛ, Лобанова ТН, Щербаченко ИМ, Голощапова ЕО, Бондарев ВП. Обзор методических подходов к оценке качества лекарственных средств на основе рекомбинантных интерферонов. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2017;17(3):152–7.Ustinnikova OB, Gayderova LA, Baykova ML, Lobanova TN, Shcherbachenko IM, Goloshchapova EO, Bondarev VP. Biopreparaty. Profilaktika, Diagnostika, Lechenie = BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2017;17(3):152–7 (In Russ.) https://doi.org/10.30895/2221-996X-2017-17-3-152-157Рябцева МС, Филимонова ИН, Осипова ИГ, Неугодова НП, Ковалева ЕЛ, Шаройкина МВ. Показатель качества «Аномальная токсичность» — одна из основных составляющих безопасности биологических лекарственных средств. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016;(9–2):232–7.Ryabtseva MS, Filimonova IN, Osipova IG, Neugodova NP, Kovaleva EL, Sharoykina MV. Quality indicator «Abnormal toxicity» — one of the main components of safety of biological drugs. Mezhdunarodny zhurnal prikladnykh i fundamentalnykh issledovaniy = International Journal of Applied and Fundamental Research. 2016;(9–2):232–7 (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.