vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2019-9-4-216-230vedomostiregmed-288Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSОсновные проблемы обеспечения качества радиофармацевтических лекарственных препаратовThe main issues of quality assurance of radiopharmaceuticalshttps://orcid.org/0000-0002-3415-4329КодинаГ. Е.KodinaG. E.

Кодина Галина Евгеньевна - кандидат химических наук, доцент

Живописная ул., д. 46, Москва, 123098

Galina E. Kodina - Cand. Sci. (Chem.), Associate Professor.

46 Zhivopisnaya St., Moscow 123098; 46 Zhivopisnaya St., Moscow 123098

gkodina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9508-2840МалышеваА. О.MalyshevaA. O.

Малышева Анна Олеговна

Живописная ул., д. 46, Москва, 123098

Anna O. Malysheva

46 Zhivopisnaya St., Moscow 123098

an-malysheva@yandex.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна» Федерального медико-биологического агентства; ДИАМЕД, Общество с ограниченной ответственностьюРоссияRussian State Research Center — Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency; DIAMED LtdRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна» Федерального медико-биологического агентстваРоссияRussian State Research Center – Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological AgencyRussian Federation20190312201994216230Copyright © Кодина Г.Е., Малышева А.О., 20192019Кодина Г.Е., Малышева А.О.Kodina G.E., Malysheva A.O.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/288

Одним из основных условий, определяющих успешное применение технологий ядерной медицины, является получение и введение пациенту радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) гарантированно высокого качества. Цель обзора — обсуждение специфических свойств РФЛП, обусловливающих специальные подходы к их производству (или изготовлению) и контролю качества. Определяющим требованием к обращению РФЛП на всех стадиях их жизненного цикла является соблюдение норм и правил радиационной безопасности. Рассмотрены основные подходы к оценке рисков медицинского облучения пациентов и радиационной защите персонала, работающего в области ядерной медицины. Выбор того или иного показателя качества и соответствующей аналитической методики должен определяться в соответствии со временем проведения анализа, которое так же, как и время синтеза, должно быть соизмеримо с периодом полураспада радионуклида, а также с возможностью реализации аналитического определения в условиях работы с высокорадиоактивными образцами. С развитием тераностики в мировой практике вырабатываются новые подходы к регуляторным вопросам перехода от доклинических исследований радиофармпрепаратов к клиническим, поскольку, по мнению экспертов, это становится определяющим для быстрого внедрения достижений ядерной медицины. Результаты и выводы работы могут быть использованы при разработке и экспертизе фармакопейных статей и другой нормативной документации, сопровождающей обращение РФЛП. Проведенный анализ показал, что необходима разработка отдельных требований и руководств по испытаниям и экспертизе РФЛП для успешного продвижения их на рынок ЕАЭС.

One of the prerequisites for successful application of nuclear medicine technologies is the production and clinical use of radiopharmaceuticals (RPs) of a reliably high quality. The aim of the review is to discuss specific properties of RPs, which stipulate specific approaches to their production (or preparation) and quality control. The decisive requirement for the management of RPs at all stages of their life cycle is the observance of the radiation safety rules and regulations. The paper considers the main approaches to assessing the risks of medical radiation exposure to patients and radiation protection of nuclear medicine staff. The choice of a particular quality parameter and the corresponding analytical procedure should be made taking into account the duration of the test, which, like the production time, should be comparable with the radionuclide half-life. The feasibility of the analytical procedure should also be taken into account, given the high radioactivity of the samples tested. Now that theranostics has caught on, new approaches are being developed all over the world concerning regulatory aspects of transition from preclinical studies of RPs to clinical trials, because, according to experts, this is becoming a key condition for rapid implementation of nuclear medicine achievements. The results and conclusions of the present study can be used in the development and expert review of monographs and other specifications required for RP marketing and use. The results of the analysis suggest that it is necessary to develop specific requirements and guidelines for RP testing and evaluation for their successful promotion on the EAEU market.

радиофармацевтический лекарственный препаратрадиационная безопасностьрадионуклидфармакопеяпроизводство/изготовлениеядерная аптекаradiopharmaceuticalradiation safetyradionuclidepharmacopoeiaproduction/preparationnuclear pharmacyРабота проведена без спонсорской поддержкиThe study was performed without external fundingReferencesShaw SM, Ice RD. Nuclear pharmacy. Part I: Emergence of the specialty of nuclear pharmacy. J Nucl Med Technol. 2000;28(1):8—11. PMID: 10763775Shaw SM, Ice RD. Nuclear pharmacy. Part I: Emergence of the specialty of nuclear pharmacy. J Nucl Med Technol. 2000;28(1):8—11. PMID: 10763775Dar MA, Masoodi MH, Farooq S. Medical uses of radiopharmaceuticals. Pharmatutor. 2015;3(8):24-9.Dar MA, Masoodi MH, Farooq S. Medical uses of radiopharmaceuticals. Pharmatutor. 2015;3(8):24-9.Huang YY. An overview of PET radiopharmaceuticals in clinical use: regulatory, quality and pharmacopeia monographs of the United States and Europe. In: Shahzad A, ed. Nuclear Medicine Physics. IntechOpen; 2019. https://dx.doi.org/10.5772/intechopen.79227Huang YY. An overview of PET radiopharmaceuticals in clinical use: regulatory, quality and pharmacopeia monographs of the United States and Europe. In: Shahzad A, ed. Nuclear Medicine Physics. IntechOpen; 2019. https://dx.doi.org/10.5772/intechopen.79227Blum KS, Busch N, Beyer T, Rausch I, Freudenberg LS. In patients we trust: reliability of self-reported weight and height in nuclear medicine patients. J Nucl Med Technol. 2019;47(2):133-6. https://doi.org/10.2967/jnmt.118.216317Blum KS, Busch N, Beyer T, Rausch I, Freudenberg LS. In patients we trust: reliability of self-reported weight and height in nuclear medicine patients. J Nucl Med Technol. 2019;47(2):133-6. https://doi.org/10.2967/jnmt.118.216317Онищенко ГГ, Попова АЮ, Романович ИК, Водоватов АВ, Башкетова НС, Историк ОА и др. Современные принципы обеспечения радиационной безопасности при использовании источников ионизирующего излучения в медицине. Часть 1. Тенденции развития, структура лучевой диагностики и дозы медицинского облучения. Радиационная гигиена. 2019;12(1):6-24. https://doi.org/10.21514/1998-426X-2019-12-1-6-24Onishchenko GG, Popova AYu, Romanovich IK, Vodovatov AV, Bashketova NS, Istorik OA, et al. Modern principles of the radiation protection from sources of ionizing radiation in medicine. Part 1: Trends, structure of radiation diagnostics and doses from medical exposure. Radiatsionnaya gigiena = Radiation Hygiene. 2019;12(1):6-24 (In Russ.) https://doi.org/10.21514/1998-426X-2019-12-1-6-24Онищенко ГГ, Попова АЮ, Романович ИК, Водоватов АВ, Башкетова НС, Историк ОА и др. Современные принципы обеспечения радиационной безопасности при использовании источников ионизирующего излучения в медицине. Часть 2. Радиационные риски и совершенствование системы радиационной защиты. Радиационная гигиена. 2019;12(2):6-24. https://doi.org/10.21514/1998-426X-2019-12-2-6-24Onishchenko GG, Popova AYu,Romanovich IK, Vodovatov AV, Bashketova NS, Istorik OA, et al. Modern principles of the radiation protection from sources of ionizing radiation in medicine. Part 2: Radiation risks and development of the system of radiation protection. Radiatsionnaya gigiena = Radiation Hygiene. 2019;12(2):6–24 (In Russ.) https://doi.org/10.21514/1998-426Х-2019-12-2-6-24Кащеев ВВ, Пряхин ЕА. Медицинское диагностическое облучение: проблема радиационной безопасности. Обзор. Радиация и риск. 2018;27(4):49-64. https://doi.org/10.21870/0131-3878-2018-27-4-49-64Kashcheev VV, Pryakhin EA. Medical diagnostic imaging: radiation safety issues. Review. Radiatsiya i risk = Radiation and Risk. 2018;27(4):49-64 (In Russ.) https://doi.org/10.21870/0131-3878-2018-27-4-49-64Andersson M, Eckerman K, Mattsson S. Lifetime attributable risk as an alternative to effective dose to describe the risk of cancer for patients in diagnostic and therapeutic nuclear medicine. Phys Med Biol. 2017;62(24):9177-88. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa959cAndersson M, Eckerman K, Mattsson S. Lifetime attributable risk as an alternative to effective dose to describe the risk of cancer for patients in diagnostic and therapeutic nuclear medicine. Phys Med Biol. 2017;62(24):9177-88. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa959cVerbruggen A, Coenen HH, Deverre JR, Guilloteau D, Langstrom B, Salvadori PA, Halldin C. Guideline to regulations for radiopharmaceuticals in early phase clinical trials in the EU. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008;35(11):2144-51. https://doi.org/10.1007/s00259-008-0853-7Verbruggen A, Coenen HH, Deverre JR, Guilloteau D, Langstrom B, Salvadori PA, Halldin C. Guideline to regulations for radiopharmaceuticals in early phase clinical trials in the EU. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008;35(11):2144-51. https://doi.org/10.1007/s00259-008-0853-7Krasikova R. PET Radiochemistry automation: state of the art and future trends in <sup>18</sup>F-nucleophilic fluorination. Current Organic Chemistry. 2013:17(19):2097-107. https://doi.org/10.2174/13852728113179990102Krasikova R. PET Radiochemistry automation: state of the art and future trends in <sup>18</sup>F-nucleophilic fluorination. Current Organic Chemistry. 2013:17(19):2097-107. https://doi.org/10.2174/13852728113179990102Студенцов ЕП, Непорожнева ОВ, Головина АА, Новикова НИ, Орловская ВВ, Красикова РН. Методы получения и физикохимические свойства производных углеводов, используемых в синтезе и контроле качества радиофармпрепарата 2-[18F]-2-дезокси-D-гпюкоза. Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). 2015;32(58):69-79.Studentsov EP, Neporoghneva OV, Golovina AA, Novikova NI, Orlovskaja VV, Krasikova RN. Methods of preparation and physicochemical properties of carbohydrate derivatives used in synthesis and quality control of radiopharmaceutical 2-[18F]-2-deoxy-D-glukose. Izvestiya Sankt-Peterburgskogo gosudarstvennogo tekhnologicheskogo instituta (tekhnicheskogo universiteta) = Bulletin of the Saint Petersburg State Institute of Technology (Technical University). 2015;32(58):69-79 (In Russ.)Кодина ГЕ, Красикова РН. Методы получения радиофармацевтических препаратов и радионуклидных генераторов для ядерной медицины. М.: МЭИ; 2014.Kodina GE, Krasikova RN. Methods for obtaining of radiopharmaceuticals and radionuclide generators for nuclear medicine. Moscow: MEI; 2014 (In Russ.)Sharma S, Baldi A, Sharma R. Radiopharmaceuticals regulations on bioavailability and bioequivalence: present status and future requirements. Mod Appl Bioequiv Availab. 2017;1(4):555567. https://doi.org/10.19080/MABB.2017.01.555567Sharma S, Baldi A, Sharma R. Radiopharmaceuticals regulations on bioavailability and bioequivalence: present status and future requirements. Mod Appl Bioequiv Availab. 2017;1(4):555567. https://doi.org/10.19080/MABB.2017.01.555567Schwarz SW, Decristoforo C, Goodbody AE, Singhal N, Saliba S, Ruddock P, et al. Harmonization of United States, European Union and Canadian first-in-human regulatory requirements for radiopharmaceuticals — is this possible? J Nucl Med. 2019:60(2):158-66. https://doi.org/10.2967/jnumed.118.209460Schwarz SW, Decristoforo C, Goodbody AE, Singhal N, Saliba S, Ruddock P, et al. Harmonization of United States, European Union and Canadian first-in-human regulatory requirements for radiopharmaceuticals — is this possible? J Nucl Med. 2019:60(2):158-66. https://doi.org/10.2967/jnumed.118.209460Антропов ОЮ, Божко НС, Коростин СВ. Обеспечение достоверности измерений радиохимической чистоты радиофармацевтических препаратов методом сканирования тонкослойных хроматограмм. Измерительная техника. 2013;(10):60—5Antropov SYu, Bozhko NS, Korostin SV. Ensuring the accuracy on measurements of radiochemical purity of radiopharmaceuticals by scanning thin-layer chromatograms. Izmeritelnaya tekhnika = Measurment Techniques. 2013(10):60—5 (In Russ.)Божко НС, Антропов СЮ, Коростин СВ, Кодина ГЕ, Малышева АО. Оценка точности определения радиохимической чистоты радиофармпрепаратов с использованием сканера хроматограмм. Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2014;59(4):58-66Bozhko NS, Antropov SYu, Korostin SV, Kodina GE, Malysheva AO. Accuracy of measurements of radiochemical purity of radiopharmaceuticals with chromatogramm scanner. Meditsinskaya radiologiya i radiatsionnaya bezopasnost’ = Medical Radiology and Radiation Safety. 2014;59(4):58-66 (In Russ.).Calmanovici GP, Salgueiro MJ, Leonardi NM, Goldman CG, Nicolini JO, Boccio JR, et al. Quality control validation for exogenous natural surfactant labeled with 99mTc. J Nucl Med Technol. 2005;33(4):234-7. PMID: 16322125Calmanovici GP, Salgueiro MJ, Leonardi NM, Goldman CG, Nicolini JO, Boccio JR, et al. Quality control validation for exogenous natural surfactant labeled with 99mTc. J Nucl Med Technol. 2005;33(4):234-7. PMID: 16322125Seetharaman S, Ballinger JR, Sosabowski MH. Simplified method for determining the radiochemical purity of 99mTc-MAG3. J Nucl Med Technol. 2006;34(3):179-83. PMID: 16951288Seetharaman S, Ballinger JR, Sosabowski MH. Simplified method for determining the radiochemical purity of 99mTc-MAG3. J Nucl Med Technol. 2006;34(3):179-83. PMID: 16951288Leonardi NM, Casale GA, Nicolini J, Zubata PD, Salgueiro MJ, Zu-billaga MB. Validation of a paper chromatographic methodology as an alternative for determination of the radiochemical purity of Na<sup>18</sup>F. J Nucl Med Technol. 2012;40(4):271-4. https://doi.org/10.2967/jnmt.112.107664Leonardi NM, Casale GA, Nicolini J, Zubata PD, Salgueiro MJ, Zu-billaga MB. Validation of a paper chromatographic methodology as an alternative for determination of the radiochemical purity of Na<sup>18</sup>F. J Nucl Med Technol. 2012;40(4):271-4. https://doi.org/10.2967/jnmt.112.107664Straub M, Leresche M, Pilloud C, Devynck F, Stritt N, Hesselmann R. A new two-strip TLC method for the quality control of technetium-99m mercaptoacetyltriglycine (<sup>99m</sup>Tc-MAG3). EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry. 2018;3(5):1-16. https://doi.org/10.1186/s41181-018-0040-5Straub M, Leresche M, Pilloud C, Devynck F, Stritt N, Hesselmann R. A new two-strip TLC method for the quality control of technetium-99m mercaptoacetyltriglycine (<sup>99m</sup>Tc-MAG3). EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry. 2018;3(5):1-16. https://doi.org/10.1186/s41181-018-0040-5Santos R, Videira HS, Okamoto MRY, Guimaraes MICC, Fonda US, Itikawa E, et al. Validation of the analytical method of chemical purity of 18F radiopharmaceutical fludesoxyglucose (FDG) via thin layer chromatography. Int J Develop Res. 2019;9(4):27005-10.Santos R, Videira HS, Okamoto MRY, Guimaraes MICC, Fonda US, Itikawa E, et al. Validation of the analytical method of chemical purity of 18F radiopharmaceutical fludesoxyglucose (FDG) via thin layer chromatography. Int J Develop Res. 2019;9(4):27005-10.Wrzesien M. 18F-FDG production procedures as a source of eye lens exposure to radiation. J Radiol Prot. 2018;38(1):382-93. https://doi.org/10.1088/1361-6498/aaa287Wrzesien M. <sup>18</sup>F-FDG production procedures as a source of eye lens exposure to radiation. J Radiol Prot. 2018;38(1):382-93. https://doi.org/10.1088/1361-6498/aaa287Hakala JL, Hung JC, Mosman EA. Minimizing human error in radiopharmaceutical preparation and administration via a bar code-enhanced nuclear pharmacy management system. J Nucl Med Technol. 2012;40(3):183-6. https://doi.org/10.2967/jnmt.111.097105Hakala JL, Hung JC, Mosman EA. Minimizing human error in radiopharmaceutical preparation and administration via a bar code-enhanced nuclear pharmacy management system. J Nucl Med Technol. 2012;40(3):183-6. https://doi.org/10.2967/jnmt.111.097105Strykowski J, Hadsall R, Sawchyn B, VanSickle S, Niznick D. Barcode-assisted medication administration: a method for predicting repackaging resource needs. Am J Health Syst Pharm. 2013;70(2):154-62. https://doi.org/10.2146/ajhp120200Strykowski J, Hadsall R, Sawchyn B, VanSickle S, Niznick D. Barcode-assisted medication administration: a method for predicting repackaging resource needs. Am J Health Syst Pharm. 2013;70(2):154-62. https://doi.org/10.2146/ajhp120200Samaranayake NR, Cheung ST, Cheng K, Lai K, Chui WC, Cheung BM. Implementing a bar-code assisted medication administration system: effects on the dispensing process and user perceptions. Int J Med Inform. 2014;83(6):450-8. https://doi.org/10.1016/j.ijmedinf.2014.03.001Samaranayake NR, Cheung ST, Cheng K, Lai K, Chui WC, Cheung BM. Implementing a bar-code assisted medication administration system: effects on the dispensing process and user perceptions. Int J Med Inform. 2014;83(6):450-8. https://doi.org/10.1016/j.ijmedinf.2014.03.001Elsinga P, Todde S. Penuelas I, Meyer G, Farstad B, Faivre-Chauvet A, et al. Guidance on current good radiopharmacy practice (cGRPP) for the small-scale preparation of radiopharmaceuticals. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37(5):1049-62. https://doi.org/10.1007/s00259-010-1407-3Elsinga P, Todde S. Penuelas I, Meyer G, Farstad B, Faivre-Chauvet A, et al. Guidance on current good radiopharmacy practice (cGRPP) for the small-scale preparation of radiopharmaceuticals. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37(5):1049-62. https://doi.org/10.1007/s00259-010-1407-3Aerts J, Ballinger JR, Behe M, Decristoforo C, Elsinga PH, Faivre-Chauvet A, et al. Guidance on current good radiopharmacy practice for the small-scale preparation of radiopharmaceuticals using automated modules: a European perspective. J Labelled Comp Radiopharm. 2014;57(10):615-20. https://doi.org/10.1002/jlcr.3227Aerts J, Ballinger JR, Behe M, Decristoforo C, Elsinga PH, Faivre-Chauvet A, et al. Guidance on current good radiopharmacy practice for the small-scale preparation of radiopharmaceuticals using automated modules: a European perspective. J Labelled Comp Radio-pharm. 2014;57(10):615-20. https://doi.org/10.1002/jlcr.3227Todde S, Peitl PK, Elsinga P, Koziorowski J, Ferrari V, Ocak EM, et al. Guidance on validation and qualification of processes and operations involving radiopharmaceuticals. EJNMMI Radiopharm Chem. 2017;2:8. https://doi.org/10.1186/s41181-017-0025-9Todde S, Peitl PK, Elsinga P, Koziorowski J, Ferrari V, Ocak EM, et al. Guidance on validation and qualification of processes and operations involving radiopharmaceuticals. EJNMMI Radiopharm Chem. 2017;2:8. https://doi.org/10.1186/s41181-017-0025-9Ballinger JR, Blower PJ. Radiochemical purity testing of 99mTc- labelled radiopharmaceuticals: how much is enough? Nucl Med Commun. 201 1,32(9):761-3. https://doi.org/10.1097/MNM.0b013e3283488ce8Ballinger JR, Blower PJ. Radiochemical purity testing of <sup>99m</sup>Tc-labelled radiopharmaceuticals: how much is enough? Nucl Med Commun. 2011;32(9):761-3. https://doi.org/10.1097/MNM.0b013e3283488ce8Maioli C, Lucignani G, Strinchini A, Tagliabue L, Del Sole A. Quality control on radiochemical purity in Technetium-99m radiopharmaceuticals labelling: three years of experience on 2280 procedures. Acta Biomed. 2017;88(1):49-56. https://doi.org/10.23750/abm.v88i1.5285Maioli C, Lucignani G, Strinchini A, Tagliabue L, Del Sole A. Quality control on radiochemical purity in Technetium-99m radiopharmaceuticals labelling: three years of experience on 2280 procedures. Acta Biomed. 2017;88(1):49-56. https://doi.org/10.23750/abm.v88i1.5285Kolenc PP, Rangger C, Garnuszek P, Mikolajczak R, Hubalewska-Dydejczyk A, Maina T, et al. Clinical translation of theranostic radiopharmaceuticals: Current regulatory status and recent examples. J Labelled Comp Radiopharm. 2019;62(10):673-83. https://doi.org/10.1002/jlcr.3712Kolenc PP, Rangger C, Garnuszek P, Mikolajczak R, Hubalewska-Dydejczyk A, Maina T, et al. Clinical translation of theranostic radiopharmaceuticals: Current regulatory status and recent examples. J Labelled Comp Radiopharm. 2019;62(10):673-83. https://doi.org/10.1002/jlcr.3712

The authors declare that there are no conflicts of interest present.