vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2020-10-1-19-28vedomostiregmed-279Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSВыбор дозы препарата для доклинического исследования: межвидовой перенос дозDose Selection in Preclinical Studies: Cross-Species Dose Conversionhttps://orcid.org/0000-0002-2689-6891ШекуноваЕ. В.ShekunovaE. V.

Шекунова Елена Васильевна - кандидат биологических наук.

Заводская ул., д. 3, к.245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

 

Elena V. Shekunova - Cand. Sci. (Biol.).

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky, Vsevolozhsky District, Leningrad Oblast 188663

shekunova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0740-9357КовалеваМ. А.KovalevaM. A.

Ковалева Мария Александровна - кандидат биологических наук.

Заводская ул., д. 3, к.245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Maria A. Kovaleva - Cand. Sci. (Biol.).  

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky, Vsevolozhsky District, Leningrad Oblast 188663

9602315546@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМ. Н.MakarovaM. N.

Макарова Марина Николаевна - доктор медицинских наук.

Заводская ул., д. 3, к.245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Marina N. Makarova - Dr. Sci. (Med.). 

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky, Vsevolozhsky District, Leningrad Oblast 188663

makarova.mn@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2447-7888МакаровВ. Г.MakarovV. G.

Макаров Валерий Геннадьевич - доктор медицинских наук, профессор.

Заводская ул., д. 3, к.245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Valery G. Makarov - Dr. Sci. (Med.), Professor. 

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky, Vsevolozhsky District, Leningrad Oblast 188663

makarov.vg@doclinia.ruАкционерное общество «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ»РоссияResearch and Production Association “HOME OF PHARMACY”Russian Federation2020260220201011928Copyright © Шекунова Е.В., Ковалева М.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г., 20202020Шекунова Е.В., Ковалева М.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г.Shekunova E.V., Kovaleva M.A., Makarova M.N., Makarov V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/279

Проблема экстраполяции данных, полученных на животных, в дальнейшие клинические исследования является одним из барьеров трансляционной медицины. В основном в научной литературе рассматривается проблема выбора дозы лекарственного средства для инициации клинических исследований (1 фаза). При проведении доклинических исследований также необходимо решать вопросы о выборе доз для изучения токсических и фармакологических эффектов препаратов. Основные подходы, которые применяются для трансляции доз в клинические исследования, могут быть применимы также для выбора и обоснования доз при планировании и проведении доклинических исследований. Представлен обзор основных методов, которые могут быть использованы для выбора и обоснования доз при планировании и проведении доклинических исследований: межвидовой перенос доз с применением коэффициента, учитывающего разницу в площади поверхности тела; рассмотрены случаи, когда возможен прямой перенос доз в пересчете на единицу массы тела; отдельное внимание уделено вопросу межвидового переноса доз на основании данных фармакокинетических исследований. Отмечено, что универсального подхода для межвидовой трансляции доз не существует, всегда необходимо учитывать весь объем информации относительно изучаемого препарата, в том числе особенности его химической структуры, способ его планируемого применения, фармакокинетические параметры, данные доклинического и клинического изучения фармакодинамических параметров, наличие межвидовых особенностей фармакокинетики и фармакодинамики.

One of the major obstacles to effective translational medicine is the challenge of translating animal research results into clinical studies. Scientific literature mainly addresses the selection of the drug dose at initiation of clinical trials (Phase 1). Appropriate selection of doses is also essential for preclinical toxicology and pharmacology studies. Some basic principles that are used when translating dosages from animal models to humans are applicable to selection and justification of doses when planning and conducting preclinical studies. The paper provides an overview of the main methods that can be used for selection and justification of animal doses in preclinical studies, e.g. cross-species dose conversion using body surface area scaling. It summarises situations when doses may be directly converted based on body weight. The paper gives special attention to cross-species dose translation according to pharmacokinetic data. There is no one-size-fits-all approach to cross-species translation; dose conversion must be scientifically justified taking into consideration all information available on the test drug, i.e. its chemical structure, intended route of administration, pharmacokinetic parameters, preclinical and clinical data on pharmacodynamics, and inter-species differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics.

доклинические исследованиявыбор дозмежвидовой перенос дозэквивалентные дозыаллометрический подходкомпартментная модельpreclinical studiesdose selectioncross-species dose translationequivalent dosesallometric approachcompartmen-tal modelРабота проведена без спонсорской поддержкиThe study was performed without external funding.ReferencesШляхто ЕВ. Трансляционные исследования как модель развития современной медицинской науки. Трансляционная медицина. 2014;(1):5-18.Shlyakhto EV. Translational research as a model of progress in current medical science. Translyatsionnaya meditsina = Translational Medicine. 2014;(1):5-18 (In Russ)Nair AB, Jacob S. A simple practice guide for dose conversion between animals and human. J Basic Clin Pharm. 2016;7(2):27-31. https://doi.org/10.4103/0976-0105.177703Nair AB, Jacob S. A simple practice guide for dose conversion between animals and human. J Basic Clin Pharm. 2016;7(2):27-31. https://doi.org/10.4103/0976-0105.177703Rubner M. Ueber den Einfluss der Korpergrosse auf Stoff- und Kraft-wechsel. Z Biol. 1883;19:535-62.Rubner M. Ueber den Einfluss der Korpergrosse auf Stoff- und Kraft-wechsel. Z Biol. 1883;19:535-62.Kleiber M. Body size and metabolism. Hilgardia. 1932;6(11):315—53. https://doi.org/10.3733/hilg.v06n11p315Kleiber M. Body size and metabolism. Hilgardia. 1932;6(11):315—53. https://doi.org/10.3733/hilg.v06n11p315White CR, Seymour RS. Mammalian basal metabolic rate is proportional to body mass 2/3. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(7):4046-9. https://doi.org/10.1073/pnas.0436428100White CR, Seymour RS. Mammalian basal metabolic rate is proportional to body mass 2/3. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(7):4046-9. https://doi.org/10.1073/pnas.0436428100White CR, Seymour RS. Allometric scaling of mammalian metabolism. J Exp Biol. 2005;208(Pt 9):1611-9. https://doi.org/10.1242/jeb.01501White CR, Seymour RS. Allometric scaling of mammalian metabolism. J Exp Biol. 2005;208(Pt 9):1611-9. https://doi.org/10.1242/jeb.01501Frasier CC. An explanation of the relationship between mass, metabolic rate and characteristic length for placental mammals. Peer J. 2015;3:e1228. https://doi.org/10.7717/peerj.1228Frasier CC. An explanation of the relationship between mass, metabolic rate and characteristic length for placental mammals. Peer J. 2015;3:e1228. https://doi.org/10.7717/peerj.1228Freireich EJ, Gehan EA, Rall DP, Schmidt LH, Skipper HE. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer Chemother Rep. 1966;50(4):219—44. PMID: 4957125Freireich EJ, Gehan EA, Rall DP, Schmidt LH, Skipper HE. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer Chemother Rep. 1966;50(4):219—44. PMID: 4957125Schein PS, Davis RD, Carter S, Newman J, Schein DR, Rall DP. The evaluation of anticancer drugs in dogs and monkeys for the prediction of qualitative toxicities in man. Clin Pharmacol Ther. 1970;11(1):3-40. https://doi.org/10.1002/cpt197011 13Schein PS, Davis RD, Carter S, Newman J, Schein DR, Rall DP. The evaluation of anticancer drugs in dogs and monkeys for the prediction of qualitative toxicities in man. Clin Pharmacol Ther. 1970;11(1):3-40. https://doi.org/10.1002/cpt197011 13Blanchard OL, Smoliga JM. Translating dosages from animal models to human clinical trials — revisiting body surface area scaling. FASEB J. 2015;29(5):1629—34. https://doi.org/10.1096/fj.14-269043Blanchard OL, Smoliga JM. Translating dosages from animal models to human clinical trials — revisiting body surface area scaling. FASEB J. 2015;29(5):1629—34. https://doi.org/10.1096/fj.14-269043al-Kahtani MA, Zuleta C, Caviedes-Vidal E, Garland T Jr. Kidney mass and relative medullary thickness of rodents in relation to habitat, body size, and phylogeny. Physiol Biochem Zool. 2004;77(3):346-65. https://doi.org/10.1086/420941al-Kahtani MA, Zuleta C, Caviedes-Vidal E, Garland T Jr. Kidney mass and relative medullary thickness of rodents in relation to habitat, body size, and phylogeny. Physiol Biochem Zool. 2004;77(3):346-65. https://doi.org/10.1086/420941Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J. 2008;22(3):659-61. https://doi.org/10.1096/fj.07-9574LSFReagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J. 2008;22(3):659-61. https://doi.org/10.1096/fj.07-9574LSFAttarwala H. TGN1412: from discovery to disaster. J Young Pharm. 2010;2(3):332-6. https://doi.org/10.4103/0975-1483.66810Attarwala H. TGN1412: from discovery to disaster. J Young Pharm. 2010;2(3):332-6. https://doi.org/10.4103/0975-1483.66810Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, Brett SJ, Castello-Cortes A, Brunner MD, Panoskaltsis N. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N Engl J Med. 2006;355(10):1018-28. https://doi.org/10.1056/NEJMoa063842Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, Brett SJ, Castello-Cortes A, Brunner MD, Panoskaltsis N. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N Engl J Med. 2006;355(10):1018-28. https://doi.org/10.1056/NEJMoa063842Klebovich I, Kanerva H, Bojti E, Urtti A, Drabant S. Comparative pharmacokinetics of deramciclane in rat, dog, rabbit and man after the administration of a single oral dose of 3 mg/kg. Pharm Pharmacol Commun. 1998;(4):129-36.Klebovich I, Kanerva H, Bojti E, Urtti A, Drabant S. Comparative pharmacokinetics of deramciclane in rat, dog, rabbit and man after the administration of a single oral dose of 3 mg/kg. Pharm Pharmacol Commun. 1998;(4):129-36.Yu RZ, Kim TW, Hong A, Watanabe TA, Gaus HJ, Geary RS. Crossspecies pharmacokinetic comparison from mouse to man of a second-generation antisense oligonucleotide, ISIS 301012, targeting human apolipoprotein B-100. Drug Metab Dispos. 2007;35(3):460-8. https://doi.org/10.1124/dmd.106.012401Yu RZ, Kim TW, Hong A, Watanabe TA, Gaus HJ, Geary RS. Crossspecies pharmacokinetic comparison from mouse to man of a second-generation antisense oligonucleotide, ISIS 301012, targeting human apolipoprotein B-100. Drug Metab Dispos. 2007;35(3):460-8. https://doi.org/10.1124/dmd.106.012401Gurney H. How to calculate the dose of chemotherapy. Br J Cancer. 2002;86(8):1297-302. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600139Gurney H. How to calculate the dose of chemotherapy. Br J Cancer. 2002;86(8):1297-302. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600139Lin JH. Applications and limitations of interspecies scaling and in vitro extrapolation in pharmacokinetics. Drug Metab Dispos. 1998;26(12):1202-12.Lin JH. Applications and limitations of interspecies scaling and in vitro extrapolation in pharmacokinetics. Drug Metab Dispos. 1998;26(12):1202-12.Mahmood I, Balian JD. The pharmacokinetic principles behind scaling from preclinical results to phase I protocols. Clin Pharmacokinet. 1999;36(1):1 —11. https://doi.org/10.2165/00003088-199936010-00001Mahmood I, Balian JD. The pharmacokinetic principles behind scaling from preclinical results to phase I protocols. Clin Pharmacokinet. 1999;36(1):1 —11. https://doi.org/10.2165/00003088-199936010-00001Srinivas NR, Ahlawat P. Prediction of human pharmacokinetic parameters using animal data and principles of allometry. A case using bicifadine, a non-narcotic analgesic, as an example. Arzneimittelforsc-hung. 2009;59(12):625—30. https://doi.org/10.1055/s-0031-1296450Srinivas NR, Ahlawat P. Prediction of human pharmacokinetic parameters using animal data and principles of allometry. A case using bicifadine, a non-narcotic analgesic, as an example. Arzneimittelforsc-hung. 2009;59(12):625—30. https://doi.org/10.1055/s-0031-1296450Rescigno A. Compartmental analysis and its manifold applications to pharmacokinetics. AAPS J. 2010;12(1):61-72. https://doi.org/10.1208/s12248-009-9160-xRescigno A. Compartmental analysis and its manifold applications to pharmacokinetics. AAPS J. 2010;12(1):61-72. https://doi.org/10.1208/s12248-009-9160-xKhalil F, Laer S. Physiologically based pharmacokinetic modeling: methodology, applications, and limitations with a focus on its role in pediatric drug development. JBiomedBiotechnol. 2011;2011:907461. https://doi.org/10.1155/2011/907461Khalil F, Laer S. Physiologically based pharmacokinetic modeling: methodology, applications, and limitations with a focus on its role in pediatric drug development. JBiomedBiotechnol. 2011;2011:907461. https://doi.org/10.1 155/2011/907461Atkinson AJ Jr, Smith BP. Models of physiology and physiologically based models in clinical pharmacology. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(1):3-6. https://doi.org/10.1038/clpt.2012.67Atkinson AJ Jr, Smith BP. Models of physiology and physiologically based models in clinical pharmacology. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(1):3-6. https://doi.org/10.1038/clpt.2012.67

The authors declare that there are no conflicts of interest present.