Ромодановский Дмитрий Павлович - кандидат медицинских наук.
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Dmitry P. Romodanovsky - Cand. Sci. (Med.).
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Горячев Дмитрий Владимирович - доктор медицинских наук.
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Dmitry V. Goryachev - Dr. Sci. (Med.).
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Одной из перспективных групп антигипертензивных препаратов являются антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II). Из них на рынке Российской Федерации наиболее широко представлены препараты лозартана – 24 наименования. Актуальным является изучение факторов, которые могут оказать влияние на результаты сравнения воспроизведенного и референтного препаратов лозартана.
Цель работы: проведение ретроспективного анализа исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов лозартана для разработки подходов к экспертной оценке протоколов и отчетов исследований.
Материалы и методы: в рамках ретроспективного анализа результатов 27 исследований биоэквивалентности лозартана проводился расчет фармакокинетических параметров Cmax, AUC0-t, значений их внутрииндивидуальной вариабельности и взвешенной средней внутрииндивидуальной вариабельности. Расчеты выполнялись для объединенной популяции – мужчин и женщин, а также раздельно для каждого пола.
Результаты: полученные данные свидетельствуют о пограничной высокой вариабельности лозартана в исследованиях биоэквивалентности (для параметра Cmax в 50% исследований). Показано, что препараты лозартана у мужчин и женщин могут иметь различия в фармакокинетике Cmax и AUC0-t. Ретроспективный анализ данных позволил сформулировать актуальные экспертные подходы к оценке протоколов и отчетов исследований биоэквивалентности препаратов лозартана.
Выводы: оценивать биоэквивалентность лозартана следует в исследованиях с повторным дизайном в трех или четырех периодах, с двумя перекрестами, с двумя последовательностями приема препаратов. Необходимо определять фармакокинетические параметры исходного соединения и его активного метаболита; длительность определения аналитов должна быть не менее 36 ч; достаточный период отмывки составляет 7 сут; схема забора крови должна быть более частой в диапазоне времени около 1 ч для лозартана и около 3–4 ч для метаболита. При определении размера выборки следует ориентироваться на взвешенную среднюю значений коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности Cmax лозартана (33%). Границы признания биоэквивалентности могут быть масштабированы для Cmax.
Angiotensin II receptor antagonists (ARAs) are one of the most promising classes of antihypertensive drugs. They are most widely represented on the Russian market by losartan drugs which total 24 items. Therefore, it is crucial to analyse the factors that may affect the results of comparison of generic and reference losartan drugs.
The aim of the study was to perform a retrospective analysis of bioequivalence studies of generic losartan drugs in order to develop approaches to expert evaluation of research protocols and reports.
Materials and methods: the retrospective analysis covered the results of 27 bioequivalence studies of losartan and included the calculation of the pharmacokinetic parameters Cmax and AUC0-t, their intra-individual variability, and the weighted average of intra-individual variability. The calculations were made for the pooled population of men and women, as well as separately for each gender.
Results: the data obtained indicate borderline high variability of losartan in bioequivalence studies (for Cmax in 50 % of the studies). It was demonstrated that losartan drugs may have different pharmacokinetics in men and women in terms of Cmax and AUC0-t. The retrospective analysis of the data made it possible to formulate relevant expert approaches to evaluation of protocols and reports of bioequivalence studies of losartan drugs.
Conclusions: Bioequivalence of losartan should be evaluated in three- or four-period, double crossover, two-sequence replicate design studies. The study has to determine the pharmacokinetic parameters of the starting compound and its active metabolite; the period of determination of analytes should be at least 36 hours; the washout period of 7 days is sufficient; blood sampling should be more frequent during the first hour after administration for losartan and during the first 3–4 hours for the metabolite. When determining the sample size, the weighted average of the coefficient of intra-individual variability of Cmax of losartan (33 %) should be taken into account. The bioequivalence margins for Cmax can be scaled up.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.