vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2019-9-2-85-92vedomostiregmed-241Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSСовременные подходы к определению биологической активности инсулина и его аналоговModern Approaches to Determination of the Biological Activity of Insulin and Its Analogueshttps://orcid.org/0000-0003-2656-8131БатуашвилиТ. А.BatuashviliT. A.

Батуашвили Тамара Ариеловна - кандидат биологических наук.

 Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Tamara A. Batuashvili - Cand. Sci. (Biol.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

batuashvili@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2373-8756СимутенкоЛ. В.SimutenkoL. V.

Симутенко Людмила Васильевна - кандидат биологических наук.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Ludmila V. Simutenko - Cand. Sci. (Biol.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

simutenko@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7143-8227ШадринП. В.ShadrinP. V.

Шадрин Павел Валерьевич - эксперт 1 категории лаборатории фармакологии ИЦЭКЛС.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

 

Pavel V. Shadrin.

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

shadrin@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8615-952XНеугодоваН. П.NeugodovaN. P.

Неугодова Наталия Петровна - кандидат биологических наук.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Natalia P. Neugodova - Cand. Sci. (Biol.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

neugodova@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation201905062019928592Copyright © Батуашвили Т.А., Симутенко Л.В., Шадрин П.В., Неугодова Н.П., 20192019Батуашвили Т.А., Симутенко Л.В., Шадрин П.В., Неугодова Н.П.Batuashvili T.A., Simutenko L.V., Shadrin P.V., Neugodova N.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/241

Рассмотрены особенности действия инсулина на организм пациента, виды препаратов инсулина и его аналогов, применяемые для лечения сахарного диабета, и предъявляемые к ним требования. Показано, что определение биологической активности является одним из главных показателей качества данной группы препаратов. Приведено краткое описание методов анализа инсулина и его аналогов, основанных как на действии гормона на организм в целом (in vivo: двойной перекрест, эугликемический клэмп), так и на отдельных этапах его взаимодействия с системами организма (in vitro: рецепторно-связывающий анализ, фосфорилирование, метаболические методы). В связи с появлением на фармацевтическом рынке биоаналогов инсулина, в статье поднимается вопрос о необходимости сохранения в нормативных документах показателя «Биологическая активность», выполняемого на животных. Проведенный анализ методов определения биологической активности in vivo и in vitro убедительно показывает невозможность замены моделей с использованием животных на существующие в настоящее время методы анализа, выполняемые на клеточных культурах. Следовательно, модели на животных по-прежнему необходимы, так как только они позволяют дать адекватную оценку качества инсулинов по показателю «Биологическая активность». Принимая во внимание мировые тенденции к сокращению использования животных в испытаниях, авторы указывают на необходимость разработки методов, результаты которых будут сопоставимы с результатами определения биологической активности in vivo.

The paper considers insulin’s specific action on the patient’s body, types of insulin preparations and insulin analogues which are used for the treatment of diabetes, as well as applicable requirements for these products. It was demonstrated that determination of biological activity is one of the key quality parameters of this type of medicines. The paper summarises the methods used for evaluation of insulin and its analogues, which are based both on the hormone’s general action on the body (in vivo: double crossing, euglycemic clamp, etc.), and on certain aspects of the hormone’s interaction with the body systems (in vitro: receptor-binding assay, phosphorylation, metabolic methods). Due to the appearance of insulin biosimilars on the pharmaceutical market, the article raises the issue that the «Biological potency» parameter tested in animals should be kept as part of the product specification. The analysis of the in vivo and in vitro methods of biological activity determination convincingly demonstrates that animal models can not be replaced with the modern analytical methods based on cell cultures. Consequently, animal models are still necessary, as they allow for an adequate assessment of the quality of insulins in terms of «Biological potency». Taking into account the global trend towards reduction of animal testing, the authors point out the need to develop modern methods, the results of which will be comparable to the results of in vivo determination of the biological activity.

инсулинаналоги инсулинабиоподобные препаратыбиоаналогибиологическая активностьметоды in vivo и in vitroИР-1 и ИР-2рецепторно-связывающий анализфосфорилированиеметаболическая активностьinsulininsulin analoguesbiosimilarsbiological activityin vivo and in vitro methodsIR-1 and IR-2receptorbinding assayphosphorylationmetabolic activityРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00154-19-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР AAAA-A18-118021590049-0)The study reported in this publication was carried out as part of a publicly funded research project No. 056-00154-19-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. AAAA-A18-118021590049-0)ReferencesПрозоровский ВН, Лохов ПГ, Маслов ДЛ, Ипатова ОМ. Структурно-функциональные особенности инсулина и механизма его действия. Биомедицинская химия. 2003;49(1):46-62.Prozorovskiy VN, Lokhov PG, Maslov DL, Ipatova OM. Structurally functional features of insulin and mechanism of its action. Biomeditsinskaya khimiya = Biomedical Chemistry. 2003;49(1):46-62 (In Russ.) PMID: 14569873Zaykov AN, Mayer JP, DiMarchi RD. Pursuit of a perfect insulin. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(6):425-39. https://doi.org/10.1038/nrd.2015.36Zaykov AN, Mayer JP, DiMarchi RD. Pursuit of a perfect insulin. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(6):425-39. https://doi.org/10.1038/nrd.2015.36Баирамашвили ДИ. Генноинженерный инсулин человека: успехи и перспективы. Российский химический журнал. 2005;XLIX(1):34— 45.Bairamashvili DI. Genetically engineered human insulin: success and prospects. Rossiyskiy khimicheskiy zhurnal = Russian Journal of General Chemistry. 2005;XLIX(1):34-45 (In Russ.)Селиванова ОМ, Гришин СЮ, Глякина АВ, Садгян АС, Ушакова НИ, Глазитская ОВ. Анализ аналогов инсулина и стратегия их дальнейшей разработки. Успехи биологической химии. 2018;58:313-46.Selivanova OM, Grishin SYu, Glyakina AV, Sad-gyan AS, Ushakova NI, Glazitskaya OV. Analysis of insulin analogues and strategy for their further development. Uspekhi biologicheskoy khimii=Advances in Biological Chemistry. 2018;58:313-46 (In Russ.)Nilsson MR. Insulin amyloid at injection sites of patients with diabetes. Amyloid. 2016;23(3):139-47. https://doi.org/10.1080/13506129.2016.1179183Nilsson MR. Insulin amyloid at injection sites of patients with diabetes. Amyloid. 2016;23(3):139-47. https://doi.org/10.1080/13506129.2016.1179183Home P, Riddle M, Cefalu WT, Bailey CJ, Bretzel RG, Del Prato S, et al. Insulin therapy in people with type 2 diabetes: opportunities and challenges? Diabetes Care. 2014;37(6):1499-508. https://doi.org/10.2337/dc13-2743Home P, Riddle M, Cefalu WT, Bailey CJ, Bretzel RG, Del Prato S, et al. Insulin therapy in people with type 2 diabetes: opportunities and challenges? Diabetes Care. 2014;37(6):1499-508. https://doi.org/10.2337/dc13-2743de Galan BE. Insulin glargine 300 U/mL in the management of diabetes: clinical utility and patient perspectives. Patient Prefer Adherence. 2016;(10):2097-106. https://doi.org/10.2147/PPA.S92123de Galan BE. Insulin glargine 300 U/mL in the management of diabetes: clinical utility and patient perspectives. Patient Prefer Adherence. 2016;(10):2097-106. https://doi.org/10.2147/PPA.S92123Vigneri R, Squatrito S, Sciacca L. Insulin and its analogs: actions via insulin and IGF receptors. Acta Diabetol. 2010;47(4):271-8. https://doi.org/10.1007/s00592-010-0215-3Vigneri R, Squatrito S, Sciacca L. Insulin and its analogs: actions via insulin and IGF receptors. Acta Diabetol. 2010;47(4):271-8. https://doi.org/10.1007/s00592-010-0215-3Valund A, Brange J, Drejer K, Jensen I, Markussen J, Ribel U, et al. In vitro and in vivo potency of insulin analogues designed for clinical use. Diabet Med. 1991;8(9):839-47. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.1991.tb02122.xValund A, Brange J, Drejer K, Jensen I, Markussen J, Ribel U, et al. In vitro and in vivo potency of insulin analogues designed for clinical use. Diabet Med. 1991;8(9):839-47. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.1991.tb02122.xWerner H, Chantelau EA. Differences in bioactivity between human insulin and insulin analogues approved for therapeutic use — compilation of reports from the past 20 years. Diabetol Metab Syndr. 2011;3:13. https://doi.org/10.1186/1758-5996-3-13Werner H, Chantelau EA. Differences in bioactivity between human insulin and insulin analogues approved for therapeutic use — compilation of reports from the past 20 years. Diabetol Metab Syndr. 2011;3:13. https://doi.org/10.1186/1758-5996-3-13EDQM: Insulin glargine [draft monograph]. Pharmeuropa Online. 2011;23:327-28.EDQM: Insulin glargine [draft monograph]. Pharmeuropa Online. 2011;23:327-28.Шестакова МВ, Викулова ОК. Биосимиляры: презумпция «виновности». Сахарный диабет. 2011;(4):91-9.Shestakova MV, Vikulova OK. Biosimilars: presumption of «guilt». Sakharny diabet = Diabetes Mellitus. 2011;(4):91-9 (In Russ.)Heinemann L, Owens D. Biosimilar insulin and insulin antibodies. J Diabetes Sci Technol. 2013;7(4):806-7. PMID: 2391 1160Heinemann L, Owens D. Biosimilar insulin and insulin antibodies. J Diabetes Sci Technol. 2013;7(4):806-7. PMID: 2391 1160Gough S. Biosimilar insulins: opportunities and challenges. Practical Diabetes. 2013;30(4):146-7a. https://doi.org/10.1002/pdi.1763Gough S. Biosimilar insulins: opportunities and challenges. Practical Diabetes. 2013;30(4):146-7a. https://doi.org/10.1002/pdi.1763Проскурина ИА, Майоров АЮ, Горячев ДВ, Бунятян НД. Современные подходы к оценке фармакокинетики и фармакодинамики биоподобных генно-инженерных препаратов человеческого инсулина и аналогов инсулина человека в рамках I фазы клинического исследования. Сахарный диабет. 2016;19(3):251-9.Proskurina IA, Mayorov AY, Goryachev DV, Bunyatyan ND. Modern approach to the evaluation of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of biosimilar recombinant human insulin and insulin analogues in phase I clinical study. Sakharny diabet = Diabetes Mellitus. 2016;19(3):251-9 (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM2003446-49

The authors declare that there are no conflicts of interest present.