vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2019-9-1-28-33vedomostiregmed-218Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSРегуляторные требования Европейского агентства по лекарственным средствам к оценке биоэквивалентности препаратов с модифицированным высвобождениемRegulatory requirements of the European Medicines Agency for evaluation of bioequivalence of modified-release medicinal productshttps://orcid.org/0000-0002-2980-4518РомодановскийД. П.RomodanovskyD. P.

канд. мед. наук, главный эксперт управления № 2 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств

Петровский бульвар, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Cand. Sci. (Med.), Chief Expert of the Division No. 2 on Medicinal Products’ Effi cacy and Safety of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

d.romodanovsky@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2385-7114ЕременкоН. Н.EremenkoN. N.

канд. мед. наук, главный эксперт управления № 1 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств 

Петровский бульвар, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Cand. Sci. (Med.), Chief Expert of the Division No. 1 on Medicinal Products’ Effi cacy and Safety of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

Eremenko@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8583-2372ГорячевД. В.GoryachevD. V.

д-р мед. наук, директор Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств 

Петровский бульвар, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Dr. Sci. (Med.), Director of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

Gorachev@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение«Научный центр экспертизы средств медицинского применения»РоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»РоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation201920022019912833Copyright © Ромодановский Д.П., Еременко Н.Н., Горячев Д.В., 20192019Ромодановский Д.П., Еременко Н.Н., Горячев Д.В.Romodanovsky D.P., Eremenko N.N., Goryachev D.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/218

В Российской Федерации отсутствуют национальные требования и рекомендации к оценке биоэквивалентности препаратов с модифицированным высвобождением. До последнего времени к препаратам с модифицированным высвобождением предъявлялись требования, аналогичные для препаратов с немедленным высвобождением, что является некорректным с учетом особенностей высвобождения действующего вещества из лекарственной формы и его фармакокинетики. Измененные параметры высвобождения действующего вещества требуют более сложного подхода к оценке эквивалентности воспроизведенных препаратов по отношению к референтным препаратам. Перечень параметров, требующих оценки, и количество исследований зависят от множества факторов (механизм высвобождения, особенности формы дозирования, линейность фармакокинетики, возможность кумуляции вещества, зависимость от приема пищи, эффекты сброса дозы, количество планируемых к регистрации дозировок). Целью работы являлась разработка рекомендаций для национальной процедуры регистрации лекарственных средств с модифицированным высвобождением на основании изучения международного регуляторного опыта в этой сфере. В статье рассмотрены положения актуальных руководств Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) по оценке биоэквивалентности воспроизведенных препаратов в лекарственных формах с модифицированным высвобождением для приема внутрь, взятых за основу при разработке нормативных руководств к проведению исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе. На основании вышеуказанных документов сформулированы рекомендации для национальной процедуры регистрации препаратов с модифицированным высвобождением. В отношении препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь рекомендуется проведение исследований биоэквивалентности путем сравнения исследуемого и референтного препаратов. Разработан процедурный алгоритм исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением.

There are no specific requirements and recommendations in the Russian Federation for evaluation of bioequivalence of modified-release medicinal products. Until recently, modified-release products were regulated in a similar manner as immediate-release products, which is unacceptable considering the active ingredient release profile and its pharmacokinetics. The modified release characteristics require a more complex approach to the assessment of equivalence of generic medicines as compared with the reference product. The number of parameters to be assessed and the scope of testing depend on many factors (release mechanism, specific features of the dosage form, linearity of pharmacokinetics, potential for ingredient accumulation, dependence on food intake, dose-dumping effects, and the number of dosage strengths to be registered). The aim of this paper was to develop recommendations for the national procedure of modified-release products authorisation based on the analysis of international regulatory experience in this field. The paper reviews the current European Medicines Agency (EMA) guidelines on evaluation of bioequivalence of generic modified-release dosage forms for oral use that were taken as a basis for the development of Eurasian Economic Union regulations on bioequivalence assessment. The analysis of the above-mentioned documents made it possible to develop recommendations for the national procedure of modified-release products authorisation. In the case of modified-release products for oral use it is recommended to perform bioequivalence studies by comparing the test product with the reference product. The authors developed a procedural algorithm for bioequivalence studies of modified-release medicinal products.

биоэквивалентностьисследования биоэквивалентностивоспроизведенные лекарственные препаратыпролонгированное высвобождениеотсроченное высвобождениеЕвропейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА)bioequivalencebioequivalence studiesgeneric medicinesprolonged releasedelayed releaseEuropean Medicines Agency (EMA)Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00154-19-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР AAAAA18-118021590049-0).ReferencesEndrenyi L, Blume HH, Tothfalusi L. The two main goals of bioequivalence studies. AAPS J. 2017;19(4):885‒90. https://doi.org/10.1208/s12248-017-0048-xEndrenyi L, Blume HH, Tothfalusi L. The two main goals of bioequivalence studies. AAPS J. 2017;19(4):885‒90. https://doi.org/10.1208/s12248-017-0048-xWang R, Conner DP, Li BV. Bioavailability and bioequivalence aspects of oral modified-release drug products. AAPS J. 2017;19(2):360‒6. https://doi.org/10.1208/s12248-016-0025-9Wang R, Conner DP, Li BV. Bioavailability and bioequivalence aspects of oral modified-release drug products. AAPS J. 2017;19(2):360‒6. https://doi.org/10.1208/s12248-016-0025-9Wen H, Jung H, Li X. Drug delivery approaches in addressing clinical pharmacology-related issues: opportunities and challenges. AAPS J. 2015;17(6):1327‒40. https://doi.org/ 10.1208/s12248-015-9814-9Wen H, Jung H, Li X. Drug delivery approaches in addressing clinical pharmacology-related issues: opportunities and challenges. AAPS J. 2015;17(6):1327‒40. https://doi.org/ 10.1208/s12248-015-9814-9Endrenyi L, Tothfalusi L. Metrics for the evaluation of bioequivalence of modified-release formulations. AAPS J. 2012;14(4):813‒9. https://doi.org/10.1208/s12248-012-9396-8Endrenyi L, Tothfalusi L. Metrics for the evaluation of bioequivalence of modified-release formulations. AAPS J. 2012;14(4):813‒9. https://doi.org/10.1208/s12248-012-9396-8Ромодановский ДП, Ниязов РР, Горячев ДВ, Бунятян НД. Анализ международных рекомендаций к проведению сравнительного теста растворения в случае пострегистрационных изменений состава вспомогательных веществ лекарственных препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2014;(3):39‒45.Romodanovsky DP, Niyazov RR, Goryachev DV, Bunyatyan ND. Analysis of international recommendations to performing comparative dissolution test when introducing post-approval changes to composition of drug excipients. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2014;(3):39‒45 (In Russ.)Меркулов ВА, Бунятян НД, Переверзев АП. Надлежащая практика фармаконадзора в США и Европейском Союзе. Безопасность и риск фармакотерапии. 2014;(4):23‒8.Merkulov VA, Bunyatyan ND, Pereverzev AP. Good pharmacovigilance practice in the United States and the European Union. Bezopasnost’ i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2014;(4):23‒8 (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.