vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2019-9-2-101-107vedomostiregmed-211Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSНовые антиконвульсанты: проблемы взаимозаменяемости и применения воспроизведенных лекарственных препаратов в клинической практикеNew Anticonvulsants: Interchangeability Issues and the Use of Generic Anticonvulsants in Clinical Practicehttps://orcid.org/0000-0002-1441-3418АрхиповВ. В.ArkhipovV. V.

Архипов Владимир Владимирович - доктор медицинских наук, профессор.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Vladimir V. Arkhipov - Dr. Sci. (Med.), Professor.

arkhipov2005@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6389-2099СоковаЕ. А.SokovaE. A.

Сокова Елена Андреевна - кандидат медицинских наук, доцент.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051; Трубецкая ул., д. 8, стр. 2, Москва, 119991

Elena A. Sokova - Cand. Sci. (Med.), Associate Professor.

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051; 8/2 Trubetskaya St., Moscow 119991

sokova@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7322-3323ГородецкаяГ. И.GorodetskayaG. I.

Городецкая Галина Ивановна - ассистент.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051; Трубецкая ул., д. 8, стр. 2, Москва, 119991

Galina I. Gorodetskaya - Assistant Professor.

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051; 8/2 Trubetskaya St., Moscow 119991

gorodetskaya@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0123-3044ДемидоваО. А.DemidovaO. A.

Демидова Ольга Александровна - кандидат фармацевтических наук.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Olga A. Demidova - Cand. Sci. (Pharm.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

demidova@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3855-5899АлександроваТ. В.AleksandrovaT. V.

Александрова Татьяна Владимировна - кандидат медицинских наук.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Tatiana V. Alexandrova - Cand. Sci. (Med.).

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

aleksandrova@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products; I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products; I. M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian Federation20190506201992101107Copyright © Архипов В.В., Сокова Е.А., Городецкая Г.И., Демидова О.А., Александрова Т.В., 20192019Архипов В.В., Сокова Е.А., Городецкая Г.И., Демидова О.А., Александрова Т.В.Arkhipov V.V., Sokova E.A., Gorodetskaya G.I., Demidova O.A., Aleksandrova T.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/211

Статья посвящена проблеме взаимозаменяемости и терапевтической эквивалентности оригинальных и воспроизведенных антиконвульсантов — противоэпилептических препаратов (ПЭП) первого поколения и новых. В ряде клинических исследований по изучению терапевтической эквивалентности воспроизведенных ПЭП подтверждается вывод о необходимости крайне осторожного подхода к осуществлению их замены даже в рамках одного международного непатентованного наименования, в том числе между разными лекарственными формами одного препарата. Цель работы — анализ факторов, приводящих к неправильной оценке терапевтической эквивалентности новых и воспроизведенных противосудорожных препаратов и совершенствование методологических подходов к проведению клинических исследований этих препаратов. Представлены данные из отечественных и зарубежных источников, в которых отмечается, что замена ПЭП у отдельных пациентов с полной ремиссией может привести к развитию нежелательных реакций или возобновлению судорожных припадков. На основании изученного опыта работы научных, экспертных и регуляторных организаций авторы предлагают комплекс мероприятий при замене ПЭП и проведении клинических исследований терапевтической эквивалентности новых и воспроизведенных противосудорожных препаратов. Применение предложенной методологии будет способствовать минимизации потенциальных рисков для здоровья пациентов, обусловленных различными факторами, приводящими к неправильной оценке терапевтической эквивалентности ПЭП и их взаимозаменяемости.

This article looks into interchangeability and therapeutic equivalence of innovator and generic anticonvulsants — the first-generation and new antiepileptic drugs (AEDs). The results of a number of clinical trials assessing therapeutic equivalence of generic AEDs support the opinion that these medicines could only be substituted provided an ultra-cautious approach is used, even if the case involves only one International Nonproprietary Name, including, but not limited to different dosage forms of one and the same product. The aim of the study was to analyse factors leading to incorrect assessment of therapeutic equivalence of new and generic anticonvulsant drugs, and to improve methodological approaches to conducting clinical trials of these products. The paper cites data from Russian and foreign sources which state that the substitution of AEDs in some patients in full remission may result in adverse reactions or relapse of seizures. The analysis of the experience of scientific, expert, and regulatory institutions made it possible to develop a course of actions to be used when substituting AEDs and conducting clinical trials that assess therapeutic equivalence of new and generic anticonvulsants. The proposed methodology will help minimise potential health risks brought about by various factors that result in incorrect assessment of AEDs therapeutic equivalence and interchangeability.

противосудорожные препаратывзаимозаменяемостьтерапевтическая эквивалентностьвоспроизведенные лекарственные средстваклинические исследованияэффективностьбезопасностьanticonvulsantsinterchangeabilitytherapeutic equivalencegenericsclinical studiesefficacysafetyРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00154-19-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР AAAA-A18-118021590049-0)The study reported in this publication was carried out as part of a publicly funded research project No. 056-00154-19-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. AAAA-A18-118021590049-0)ReferencesБеляев ОВ, Коновалова ТИ, Волкова ЕА. Лекарственная терапия эпилепсии в Волгоградской области. Волгоградский научномедицинский журнал. 2013;(1):37—8.Belyaev OV, Konovalova TI, Volkova EA. Drug therapy of epilepsy in the Volgograd Region. Volgo-gradskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal = Volgograd Journal of Medical Research. 2013;(1):37—8 (In Russ.)Власов ПН, Наумова ГИ, Дрожжина ГР. Новые противоэпилептические препараты. Качественная клиническая практика. 2008;(3):12-28.Vlasov PN, Naumova GI, Drozhzhina GR. New antiepileptic drugs. Kachestvennaya klinicheskaya praktika = Good Clinical Practice. 2008;(3):12-28 (In Russ.)Громов СА, Табулина СД. Использование вальпроатов-джене-риков (энкорат-хроно) в лечении больных эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005;105(4):22-6.Gromov SA, Tabulina SD. The use of valproates-generics (Encorate chrono) in the treatment of epileptic patients. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2005;105(4):22-6 (In Russ.)Резолюция заседания рабочей группы Российской противоэпилептической лиги. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2016;8(4):109-11.Editorial A. Resolution of meeting of Working Group of Russian League against epilepsy. Epilepsiya i parok-sizmalnye sostoyaniya = Epilepsia and Paroxyzmal Conditions. 2016;8(4):109-11 (In Russ.)Ромодановский ДП, Горячев ДВ, Соловьева АП, Еременко НН. Принципы статистической оценки исследований биоэквивалентности в рамках актуальных регуляторных требований и нормативно-правовых актов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2018;8(2):92-8. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-2-92-98Romodanovsky DP, Goryachev DV, Solovieva AP, Eremenko NN. Principles of statistical evaluation of bioequivalence studies in the context of current regulatory requirements and legal acts. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2018;8(2):92-8 (In Russ.) https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-2-92-98Букатина ТМ, Пастернак ЕЮ, Романов БК, Аляутдин РН, Ле-пахин ВК, Казаков АС и др. Рекомендации зарубежных регуляторных органов. Безопасность и риск фармакотерапии. 2016;(1):38-40. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2016-0-1-38-40Bukatina TM, Pasternak EYu, Romanov BK, Alyautdin RN, Lepakhin VK, Kazakov AS, et al. Foreign Regulatory Recommendations. Bezopasnost’ i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2016;(1):38-40 (In Russ.) https://doi.org/10.30895/2312-7821-2016-0-1-38-40Соколов АВ, Белоусов ЮБ, Зырянов СК, Нечаева ЕБ, Милкина СЕ. Пути обеспечения качества и безопасности генерических лекарственных препаратов. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2012;1(4):43-9.Sokolov AV, Belousov YuB, Zyryanov SK, Nechaeva EB, Milkina SE. Ways to ensure the quality and safety of generic drugs. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2012;1(4):43-9 (In Russ.)Sankar R, Glauser TA. Understanding therapeutic equivalence in epilepsy. CNS Spectr. 2010;15(2):112-23. PMID: 20414156Sankar R, Glauser TA. Understanding therapeutic equivalence in epilepsy. CNS Spectr. 2010;15(2):112-23. PMID: 20414156LeLorier J, Duh MS, Paradis PE, Lefebvre P, Weiner J, Manjunath R, et al. Clinical consequences of generic substitution of lamotrigine for patients with epilepsy. Neurology. 2008;70(22 Pt 2):2179-86. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000313154.55518.25LeLorier J, Duh MS, Paradis PE, Lefebvre P, Weiner J, Manjunath R, et al. Clinical consequences of generic substitution of lamotrigine for patients with epilepsy. Neurology. 2008;70(22 Pt 2):2179-86. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000313154.55518.25Shin JW, Chu K, Jung KH, Lee ST, Moon J, Lee SK. Switching between phenytoin generics in patients with epilepsy may lead to increased risk of breakthrough seizure: chart analysis and practice recommendations. Int J Clin Pharmacol Ther. 2014;52(12):1017-22. https://doi.org/10.5414/CP202153Shin JW, Chu K, Jung KH, Lee ST, Moon J, Lee SK. Switching between phenytoin generics in patients with epilepsy may lead to increased risk of breakthrough seizure: chart analysis and practice recommendations. Int J Clin Pharmacol Ther. 2014;52(12):1017-22. https://doi.org/10.5414/CP202153Пастернак ЕЮ. Оптимизация методики оценки взаимозаменяемости лекарственных препаратов на основании фармакоэпидемиологического исследования нежелательных реакций на фоне медикаментозной терапии: дис. ... кандидат медицинских наук. М.; 2017.Pasternak EYu. Optimization of methods for assessing the interchangeability of drugs based on pharmacoepidemiological study of adverse reactions in the context of drug therapy. Cand. Med. Sci. [dissertation]. Moscow; 2017 (In Russ.)Chen ML, Shah VP, Crommelin DJ, Shargel L, Bashaw D, Bhatti M, et al. Harmonization of regulatory approaches for evaluating therapeutic equivalence and interchangeability of multisource drug products: workshop summary report. AAPS J. 2011;13(4):556-64. https://doi.org/10.1208/s12248-011-9294-5Chen ML, Shah VP, Crommelin DJ, Shargel L, Bashaw D, Bhatti M, et al. Harmonization of regulatory approaches for evaluating therapeutic equivalence and interchangeability of multisource drug products: workshop summary report. AAPS J. 2011;13(4):556-64. https://doi.org/10.1208/s12248-011-9294-5Hottinger M, Liang BA. Deficiencies of the FDA in evaluating generic formulations: addressing narrow therapeutic index drugs. Amer J Law Med. 2012;38(4):667-89. PMID: 23356099Hottinger M, Liang BA. Deficiencies of the FDA in evaluating generic formulations: addressing narrow therapeutic index drugs. Amer J Law Med. 2012;38(4):667-89. PMID: 23356099Bialer M. New antiepileptic drugs that are second generation to existing antiepileptic drugs. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15(6):637-47. https://doi.org/10.1517/13543784.15.6.637Bialer M. New antiepileptic drugs that are second generation to existing antiepileptic drugs. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15(6):637-47. https://doi.org/10.1517/13543784.15.6.637Saldana-Cruz AM, Sanchez-Corona J, Marquez de Santiago DA, Garcia-Zapien AG, Flores-Martinez SE. Pharmacogenetics and antiepileptic drug metabolism: implication of genetic variants in cytochromes P450. Rev Neurol. 2013;56(9):471-9. PMID: 23629749Saldana-Cruz AM, Sanchez-Corona J, Marquez de Santiago DA, Garcia-Zapien AG, Flores-Martinez SE. Pharmacogenetics and antiepileptic drug metabolism: implication of genetic variants in cytochromes P450. Rev Neurol. 2013;56(9):471-9. PMID: 23629749Steinhoff BJ, Runge U, Witte OW, Stefan H, Hufnagel A, Mayer T, Kramer G. Substitution of anticonvulsant drugs. Ther and Clin Risk Manag. 2009;5(3):449-57. PMID: 19707254Steinhoff BJ, Runge U, Witte OW, Stefan H, Hufnagel A, Mayer T, Kramer G. Substitution of anticonvulsant drugs. Ther and Clin Risk Manag. 2009;5(3):449-57. PMID: 19707254Atif M, Azeem M, Sarwar MR. Potential problems and recommendations regarding substitution of generic antiepileptic drugs: a systematic review of literature. Springerplus. 2016;(5):182. https://doi.org/10.1186/s40064-016-1824-2Atif M, Azeem M, Sarwar MR. Potential problems and recommendations regarding substitution of generic antiepileptic drugs: a systematic review of literature. Springerplus. 2016;(5):182. https://doi.org/10.1186/s40064-016-1824-2Depondt C. Epilepsy pharmacogenetics: science or fiction? Med Sci (Paris). 2013;29(2):189-93. https://doi.org/10.1051/medsci/2013292017Depondt C. Epilepsy pharmacogenetics: science or fiction? Med Sci (Paris). 2013;29(2):189-93. https://doi.org/10.1051/medsci/2013292017Glauser TA. Biomarkers for antiepileptic drug response. Biomark Med. 2011;5(5):635-41. https://doi.org/10.2217/bmm.11.75Glauser TA. Biomarkers for antiepileptic drug response. Biomark Med. 2011;5(5):635-41. https://doi.org/10.2217/bmm.11.75Коваленко ВН, Викторов АП, ред. Компендиум 2011 — лекарственные препараты. Киев: МОРИОН; 2011.Kovalenko VN, Viktorov AP, eds. Compendium 2011 — Medicines. Kiev: MORION; 2011 (In Russ.)Ochoa JG, Riche W. Antiepileptic drugs. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/1187334-overviewOchoa JG, Riche W. Antiepileptic drugs. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/1187334-overviewYuriev KL. Pharmacotherapy for epilepsy in adults: review of the evidence-based clinical practice guidelines. Ukrainskiy meditsinskiy zhurnal = Ukrainian medical journal. 2004;(4):5-27 (In Russ.)Yuriev KL. Pharmacotherapy for epilepsy in adults: review of the evidence-based clinical practice guidelines. Ukrainskiy meditsinskiy zhurnal = Ukrainian medical journal. 2004;(4):5-27 (In Russ.)Luszczki JJ. Third-generation antiepileptic drugs: mechanisms of action, pharmacokinetics and interactions. Pharmacol Rep. 2009;61(2):197-216. PMID: 19443931Luszczki JJ. Third-generation antiepileptic drugs: mechanisms of action, pharmacokinetics and interactions. Pharmacol Rep. 2009;61(2):197-216. PMID: 19443931Hansen RN, Nguyen HP, Sullivan SD. Bioequivalent antiepileptic drug switching and the risk of seizure-related events. Epilepsy Res. 2013;106(1-2):237-43. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2013.04.010Hansen RN, Nguyen HP, Sullivan SD. Bioequivalent antiepileptic drug switching and the risk of seizure-related events. Epilepsy Res. 2013;106(1-2):237-43. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2013.04.010Yu LX, Li B, eds. FDA Bioequivalence Standards. New York: Springer; 2014.Yu LX, Li B, eds. FDA Bioequivalence Standards. New York: Springer; 2014.Yu LX, Jiang W, Zhang X, Lionberger R, Makhlouf F, Schuir-mann DJ, et al. Novel bioequivalence approach for narrow therapeutic index drugs. Clin Pharmacol Ther. 2015;97(3):286-91. https://doi.org/10.1002/cpt.28Yu LX, Jiang W, Zhang X, Lionberger R, Makhlouf F, Schuir-mann DJ, et al. Novel bioequivalence approach for narrow therapeutic index drugs. Clin Pharmacol Ther. 2015;97(3):286-91. https://doi.org/10.1002/cpt.28

The authors declare that there are no conflicts of interest present.