vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2019-9-1-34-40vedomostiregmed-209Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSКритерии оценки клинической эффективности противоопухолевых лекарственных препаратовCriteria for evaluation of clinical efficacy of anticancer medicineshttps://orcid.org/0000-0003-4815-7106ТихомироваА. В.TikhomirovaA. V.

канд. фарм. наук, ведущий эксперт управления № 1 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Cand. Sci. (Pharm.), Leading Expert of the Division No. 1 on Medicinal Products’ Effi cacy and Safety of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

tikhomirova@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»РоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation201920022019913440Copyright © Тихомирова А.В., 20192019Тихомирова А.В.Tikhomirova A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/209

Критерии оценки клинической эффективности позволяют оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения противоопухолевых лекарственных препаратов, которые получают пациенты, в частности, при солидных злокачественных опухолях. Для оценки эффективности препарата используются специальные критерии, называемые конечными точками клинической эффективности, позволяющие наиболее объективно оценить результаты проведенного исследования. Показано, что в настоящее время критериями оценки клинической эффективности противоопухолевых лекарственных препаратов являются «пациент-ориентированные» (общая выживаемость и качество жизни) и «опухоль-ориентированные» (ответ на терапию, выживаемость без признаков заболевания, выживаемость без прогрессирования заболевания) конечные точки. При этом «пациент-ориентированные» конечные точки позволяют оценить прямую клиническую пользу от химиотерапии у пациентов, в то время как «опухоль-ориентированные» конечные точки, не отражая напрямую клиническую пользу для пациентов, позволяют оценить эффективность на более ранних этапах. Анализ наиболее приемлемых конечных точек с целью взаимозаменяемости первичного критерия эффективности – общей выживаемости – приобретает в онкологии все большую актуальность. Выбор критериев клинической эффективности должен производиться с учетом особенностей онкологического заболевания, исследуемой популяции и длительности терапии. Проанализированы данные зарубежной и отечественной литературы в отношении критериев эффективности противоопухолевых лекарственных препаратов. Продемонстрированы преимущества и недостатки применения тех или иных критериев эффективности. Показано, что в рамках клинических исследований конечные точки должны быть клинически значимы, чувствительны к терапии, хорошо измеримы и интерпретируемы. Обосновано, что комплексная оценка показателей эффективности позволяет адекватно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения противоопухолевых препаратов.

Criteria for evaluation of clinical efficacy make it possible to assess the risk-benefit ratio of anticancer medicines that patients receive, in particular, for the treatment of solid malignant tumors. A medicine’s efficacy is assessed using special criteria called the endpoints of clinical efficacy, allowing most objective assessment of study results. It was demonstrated that nowadays clinical efficacy of anticancer drugs is assessed using «patient-centered» (overall survival and quality of life) and «tumor-centered» (response to therapy, progression-free survival, disease-free survival) endpoints. «Patient-centered» endpoints make it possible to evaluate the direct clinical benefit of chemotherapy in patients, while «tumor-centered» endpoints allow for evaluation of efficacy at earlier stages, without directly reflecting the clinical benefit. The analysis of the most suitable endpoints with the aim of making them interchangeable with the primary outcome measure – overall survival – is becoming more and more relevant in oncology. The choice of criteria of efficacy should be made taking into account the specific features of a particular oncological disease, study population and duration of therapy. The authors of the study analysed Russian and foreign literary sources containing information on criteria of efficacy of anticancer medicines and highlighted the advantages and disadvantages of these criteria. The study showed that clinical endpoints should be clinically significant, sensitive to therapy, easy to measure and interpret. It was demonstrated that comprehensive evaluation of outcome measures makes it possible to adequately assess the risk-benefit ratio of anticancer medicines.

конечные точкиклиническая эффективностьвыживаемостьобъективный ответсубъективный ответкачество жизнипротивоопухолевые препаратыendpointsclinical efficacysurvivalobjective responsesubjective responsequality of lifeanticancer medicinesРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00154-19-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР AAAAA18-118021590049-0).ReferencesBiomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69(3):89–95. https://doi.org/10.1067/mcp.2001.113989Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001; 69:89-95/ DOI:10.1067/mcp.2001.113989Ohorodnyk P, Eisenhauer EA, Booth CM. Clinical benefit in oncology trials: is this a patient-centred or tumour-centred endpoint. Eur J Cancer. 2009;45(13):2249–52. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2009.05.033Ohorodnyk P, Eisenhauer EA, Booth CM. Clinical benefit in oncology trials: is this a patient-centred or tumour-centred endpoint. Eur J Cancer 2009; 45:2249-52/ DOI:10.1016/j.ejca.2009.05.033.Booth CM, Ohorodnyk P, Eisenhauer EA. Call for clarity in the reporting of benefit associated with anticancer therapies. J Clin Oncol. 2009;27(33):213–4. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.24.8542Booth CM, Ohorodnyk P, Eisenhauer EA. Call for clarity in the reporting of benefit associated with anticancer therapies. J Clin Oncol 2009; 27:213-4/ DOI:10.1200/JCO.2009.24.8542.Saad ED, Buyse M. Overall survival: patient outcome, therapeutic objective, clinical trial end point, or public health measure? J Clin Oncol. 2012;30(15):1750–4. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.38.6359Buyse M, Saad ED. Overall survival: patient outcome, therapeutic objective, clinical trial end point, or public health measure? J Clin Oncol 2012;30:1750-4/ DOI:10.1200/JCO.2011.38.6359Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc. 1958;53(282):457–81.Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc. 1958;53(282):457-81.Слинин АС, Быданов ОИ, Карачунский АИ. Анализ выживаемости и вероятности возникновения отдельных событий у пациентов с острым лейкозом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016;15(3):34–9. https://doi.org/10.20953/1726-1708-2016-3-34-39Slinin AS, Bydanov OI, Karachunsky AI Analysis of survival and the probability of occurrence of individual events in patients with acute leukemia. Questions of hematology/oncology and immunopathology in pediatrics. 2016; 15 (3): 34-39/ DOI: 10.20953/1726-1708-2016-3-34-39.Meran JG, Spath-Schwalbe E. Quality of life and ethics as basic questions in geriatric oncology. Onkologie. 2009;32(suppl 3):29–33. https://doi.org/10.1159/000228652Meran JG, Späth-Schwalbe E. Quality of life and ethics as basic questions in geriatric oncology// Onkologie. 2009;32 Suppl 3:29-33. Epub 2009 Sep 25/ DOI: 10.1159/000228652Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, Bullinger M, Cull A, Duez NJ, et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst. 1993;85(5):365–76.Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993;85:365-76.Переводчикова НИ, ред. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. М.: Практическая медицина; 2011.Perevodchikova N.I. et al. A guide to chemotherapy for tumor diseases. Moscow: Practical medicine. 2011, - 512 p.Hamidou Z, Dabakuyo TS, Mercier M, Fraisse J, Causeret S, Tixier H, et al. Time to deterioration in quality of life score as a modality of longitudinal analysis in patients with breast cancer. Oncologist. 2011;16(10):1458–68. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2011-0085Hamidou Z, Dabakuyo TS, Mercier M, et al. Time to deterioration in quality of life score as a modality of longitudinal analysis in patients with breast cancer. Oncologist 2011;16:1458-68/ DOI:10.1634/theoncologist.2011-0085.Bhattacharya S, Fyfe G, Gray RJ, Sargent DR. Role of sensitivity analyses in assessing progression-free survival in late-stage oncology trials. J Clin Oncol. 2009;27(35):5958–64. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.22.4329Bhattacharya S, Gwen Fyfe G, Gray RJ, et al. Role of sensitivity analyses in assessing progression-free survival in late-stage oncology trials. J Clin Oncol 2009;27:5958-64/ DOI:10.1200/JCO.2009.22.4329Panageas KS, Ben-Porat L, Dickler MN, Chapman PB, Schrag D. When you look matters: the effect of assessment schedule on progression-free survival. J Natl Cancer Inst. 2007;99(6):428–32. https://doi.org/10.1093/jnci/djk091Panageas KS, Ben-Porat L, Dickler MN, et al. When you look matters: the effect of assessment schedule on progression-free survival. J Natl Cancer Inst 2007;99 (6):428-32/ DOI:10.1093/jnci/djk091Bonnetain F, Bosset JF, Gerard JP, Calais G, Conroy T, Mineur L, et al. What is the clinical benefit of preoperative chemoradiotherapy with 5FU/leucovorin for T3-4 rectal cancer in a pooled analysis of EORTC 22921 and FFCD 9203 trials: surrogacy in question? Eur J Cancer. 2012;48(12):1781–90. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2012.03.016Bonnetain F, Bosset JF, Gerard JP, et al. What is the clinical benefit of preoperative chemoradiotherapy with 5FU/leucovorin for T3-4 rectal cancer in a pooled analysis of EORTC 22921 and FFCD 9203 trials: Surrogacy in question? Eur J Cancer 2012;48 (12):1781-90/ DOI:10.1016/j.ejca.2012.03.016Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000;92(3):205–16. PMID: 10655437Therasse P, Arbuck S.G, Eisenhauer E.A. et al. (2000) New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst, 92 (3): 205–216.Юдин ДИ, Лактионов КП, Саранцева КА, Черненко ПА, Арзуманян АЛ. Системы критериев оценки ответа солидных опухолей при лечении иммуноонкологическими препаратами. Злокачественные опухоли. 2017;(1):42–6. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2017-1-42-46Yudin D.I., Laktionov K.P., Sarantseva K.A., Chernenko P.A., Arzumanyan A.L. Systems of response evaluation criteria in solid tumors in immunooncology treatment. Malignant Tumours 2017; 1: 42–46/DOI: 10.18027/2224–5057–2017–1–46–46.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.