vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2018-8-4-246-251vedomostiregmed-197Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSВзаимозаменяемость лекарственных препаратов флуконазолаInterchangeability of Fluconazole Drugshttps://orcid.org/0000-0003-0936-5551БунятянН. Д.BunyatyanN. D.

зав. кафедрой фармацевтической технологии и биотехнологии, доктор фарм. наук, профессор

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Трубецкая ул., д. 8, стр. 2, Москва, 119991, Российская Федерация

 

Dr. Sci. (Pharm.), Professor, Chief Research Associate of the Clinical Pharmacology Centre

Head of the Department of Pharmaceutical Technology and Biotechnology

8/2 Trubetskaya St., Moscow, 119991, Russian Federation

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

ndbun@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9933-1808СысуевБ. Б.SysuevB. B.

профессор кафедры фармацевтической технологии и фармакологии института профессионального образования 

Трубецкая ул., д. 8, стр. 2, Москва, 119991, Российская Федерация

SPIN-код: 8321-5317

Dr. Sci. (Pharm.), Assistant Professor, Professor of the Department of Pharmaceutical Technology and Biotechnology

8/2 Trubetskaya St., Moscow, 119991, Russian Federation

bsb500@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6389-2099СоковаЕ. А.SokovaE. A.

доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, кандидат медицинских наук, доцент

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Трубецкая ул., д. 8, стр. 2, Москва, 119991, Российская Федерация

Assistant Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases

Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor, Leading Research Associate  of the Department of Drug Interactions and Rational Pharmacotherapy of the Clinical Pharmacology Centre

8/2 Trubetskaya St., Moscow, 119991, Russian Federation

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

ndbun@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6150-5796ЕвтеевВ. А.EvteevV. A.

младший научный сотрудник отдела персонализированной медицины и клинической фармакогенетики Центра клинической фармакологии

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Junior Research Associate of the Department of Personalised Medicine and Clinical Pharmacogenetics of the Clinical Pharmacology Centre

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

ndbun@mail.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет)РоссияSechenov First Moscow State Medical University Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian FederationФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет)РоссияSechenov First Moscow State Medical UniversityRussian FederationФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М, Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет) ФГБУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, г. МоскваРоссияSechenov First Moscow State Medical University Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian FederationФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации РоссииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation20182211201884246251Copyright © Бунятян Н.Д., Сысуев Б.Б., Сокова Е.А., Евтеев В.А., 20182018Бунятян Н.Д., Сысуев Б.Б., Сокова Е.А., Евтеев В.А.Bunyatyan N.D., Sysuev B.B., Sokova E.A., Evteev V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/197

В настоящее время препарат флуконазол, противогрибковое средство из группы производных триазола, представлен на российском фармацевтическом рынке большим количеством воспроизведенных препаратов. Важным вопросом рациональной фармакотерапии является доказательство идентичности референтного лекарственного препарата и воспроизведенного, с целью оценки взаимозаменяемости. Исходя из этого, целью работы являлся анализ лекарственных препаратов флуконазола в отношении лекарственных форм и способов введения, а также качественного и количественный состава действующих веществ, вспомогательных веществ для выявления возможных показателей, влияющих на взаимозаменяемость. Анализ номенклатуры и состава лекарственных препаратов флуконазола проведен в соответствии с данными Государственного реестра лекарственных средств Российской Федерации и Справочника лекарств РЛС®. Выявлено, что современная номенклатура лекарственных препаратов флуконазола представлена следующими формами выпуска: для парентерального применения, внутреннего применения, местного применения. Воспроизведенные препараты флуконазола в форме капсул отличаются от референтного препарата Дифлюкан® по составу вспомогательных веществ, по сроку хранения, упаковке. Обращает на себя внимание специфика субстанции флуконазола – наличие полиморфных модификаций, их особенностей, влияния параметров технологического процесса и хранения на их стабильность. Выявлено, что во многих случаях при производстве капсул флуконазола используется субстанция двух или более поставщиков, что может приводить к изменению показателей качества и биодоступности в процессе хранения. Полученные данные в дальнейшем могут быть использованы для оптимизации фармацевтической разработки и оценки взаимозаменяемости лекарственных препаратов флуконазола.

Fluconazole – an antifungal agent belonging to the chemical class of triazole derivatives – is represented in the Russian pharmaceutical market by a large number of generic drugs. An important issue of rational pharmacotherapy is the demonstration of the reference and generic drugs’ equivalence with the aim of assessing their interchangeability. Therefore, the aim of this study was to analyse fluconazole drug dosage forms and routes of administration, as well as qualitative and quantitative composition of active substances and excipients in order to identify characteristics that may affect interchangeability. The analysis of the nomenclature and composition of fluconazole drugs was carried out based on the data contained in the National Register of Medicinal Products of the Russian Federation and the Reference Book of Medicines®. It was shown that the current nomenclature of fluconazole drugs includes the following types of products: for parenteral use, internal use, and topical use. The generic fluconazole drugs in the form of capsules differ from the reference Diflucan® in excipients, shelf life, and packaging. The fluconazole substance has a number of specific features, i.e. the presence of polymorphic modifications, their specific characteristics, and the influence of the process parameters and storage on their stability. It was revealed that in many cases the production of fluconazole capsules involved the use of substances purchased from two or more suppliers, which may lead to changes in quality and bioavailability during storage. The obtained data can be used in the future for optimisation of pharmaceutical development and evaluation of interchangeability of fluconazole drugs.

флуконазолвоспроизведенные препаратывзаимозаменяемостьвспомогательные веществафармацевтическая эквивалентностьfluconazolegeneric drugsinterchangeabilityexcipientspharmaceutical equivalenceReferencesДуханин АС. Выбор системного противогрибкового препарата для лечения вагинального кандидоза: оригинальный или генерический препарат флуконазола? Медицинский совет. 2015;(9):18–25. [Dukhanin АS. Choosing a systemic antifungal agent for the treatment of vaginal candidiasis: original or generic fluconazole? Meditsinskiy sovet=Medical Advice. 2015;(9):18–25 (In Russ.)] https://doi.org/10.21518/2079-701X-2015-9-18-25Духанин АС. Выбор системного противогрибкового препарата для лечения вагинального кандидоза: оригинальный или генерический препарат флуконазола? Медицинский совет. 2015;(9):18–25. [Dukhanin АS. Choosing a systemic antifungal agent for the treatment of vaginal candidiasis: original or generic fluconazole? Meditsinskiy sovet=Medical Advice. 2015;(9):18–25 (In Russ.)] https://doi.org/10.21518/2079-701X-2015-9-18-25Желтикова ТМ, Глушакова АМ. Оценка фунгицидной активности различных системных антимикотиков in vitro. Медицинский совет. 2010;(3–4):32–7. [Zheltikova TM, Glushakova AM. Evaluation of fungicidal activity of different systemic antifungals in vitro. Meditsinskiy sovet=Medical Advice. 2010;(3–4):32–7 (In Russ.)]Желтикова ТМ, Глушакова АМ. Оценка фунгицидной активности различных системных антимикотиков in vitro. Медицинский совет. 2010;(3–4):32–7. [Zheltikova TM, Glushakova AM. Evaluation of fungicidal activity of different systemic antifungals in vitro. Meditsinskiy sovet=Medical Advice. 2010;(3–4):32–7 (In Russ.)]Романов БК, Бунятян НД, Олефир ЮВ, Бондарев ВП, Прокофьев АБ, Ягудина РИ и др. Рекомендации по порядку определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015;(2):3–8. [Romanov BK, Bunyatyan ND, Olefir YuV, Bondarev VP, Prokofyev AB, Yagudina RI, et al. Recommendations on the procedure for determining the interchangeability of medicinal products. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya=Тhе Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2015;(2):3–8 (In Russ.)]Романов БК, Бунятян НД, Олефир ЮВ, Бондарев ВП, Прокофьев АБ, Ягудина РИ и др. Рекомендации по порядку определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015;(2):3–8. [Romanov BK, Bunyatyan ND, Olefir YuV, Bondarev VP, Prokofyev AB, Yagudina RI, et al. Recommendations on the procedure for determining the interchangeability of medicinal products. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya=Тhе Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2015;(2):3–8 (In Russ.)]Рейхарт ДВ. Исследование биоэквивалентности лекарственных препаратов в России. Фармация. 2010;(3):5–8. [Reikhart DV. Investigation of the bioequivalence of drugs in Russia. Farmatsiya=Pharmacy. 2010;(3):5–8 (In Russ.)]Рейхарт ДВ. Исследование биоэквивалентности лекарственных препаратов в России. Фармация. 2010;(3):5–8. [Reikhart DV. Investigation of the bioequivalence of drugs in Russia. Farmatsiya=Pharmacy. 2010;(3):5–8 (In Russ.)]Сысуев ББ, Данилина ТФ, Ахмедов НМ, Китаева ТА. Фармацевтическая разработка как эффективный инструмент дизайна мягких лекарственных форм в рамках гармонизации требований GMP (на примере геля для стоматологии). Современные проблемы науки и образования. 2015;(4):569. [Sysuev BB, Danilina TF, Akhmedov NM, Kitaeva TA. Pharmaceutical development as an effective tool for the design soft dosage forms in the framework of the harmonization of the requirements of GMP. Sovremennye problem nauki i obrazovaniya=Modern Problems of Science and Education. 2015;(4):569 (In Russ.)]Сысуев ББ, Данилина ТФ, Ахмедов НМ, Китаева ТА. Фармацевтическая разработка как эффективный инструмент дизайна мягких лекарственных форм в рамках гармонизации требований GMP (на примере геля для стоматологии). Современные проблемы науки и образования. 2015;(4):569. [Sysuev BB, Danilina TF, Akhmedov NM, Kitaeva TA. Pharmaceutical development as an effective tool for the design soft dosage forms in the framework of the harmonization of the requirements of GMP. Sovremennye problem nauki i obrazovaniya=Modern Problems of Science and Education. 2015;(4):569 (In Russ.)]Кочеровец ВИ, Бунятян НД, Олефир ЮВ, Аляутдин РН, Романов БК, Прокофьев АБ Критерии взаимозаменяемости медицинских препаратов левофлоксацина в Российской Федерации. Химико-фармацевтический журнал. 2016;50(10):41–6. [Kocherovets VI, Bunyatyan ND, Olefir YuV, Alyautdin RN, Romanov BK, Prokofiev AB. Criteria for interchangeability of levofloxacin based medicinal products in the Russian Federation. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal=Pharmaceutical Chemistry Journal. 2016;50(10):41–6 (In Russ.)] https://doi.org/10.30906/0023-1134-2016-50-10-41-46Кочеровец ВИ, Бунятян НД, Олефир ЮВ, Аляутдин РН, Романов БК, Прокофьев АБ Критерии взаимозаменяемости медицинских препаратов левофлоксацина в Российской Федерации. Химико-фармацевтический журнал. 2016;50(10):41–6. [Kocherovets VI, Bunyatyan ND, Olefir YuV, Alyautdin RN, Romanov BK, Prokofiev AB. Criteria for interchangeability of levofloxacin based medicinal products in the Russian Federation. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal=Pharmaceutical Chemistry Journal. 2016;50(10):41–6 (In Russ.)] https://doi.org/10.30906/0023-1134-2016-50-10-41-46Charoo N, Cristofoletti R, Graham A, Lartey P, Abrahamsson B, Groot DW, et al. Biowaiver monograph for immediate-release solid oral dosage forms: fluconazole. J Pharm Sci. 2014;103(12):3843–58. https://doi: 10.1002/jps.24181Charoo N, Cristofoletti R, Graham A, Lartey P, Abrahamsson B, Groot DW, et al. Biowaiver monograph for immediate-release solid oral dosage forms: fluconazole. J Pharm Sci. 2014;103(12):3843–58. https://doi: 10.1002/jps.24181Bourichi H, Brik Y, Hubert P, Hubert P, Cherrah Y, Bouklouze A. Solid-state characterization and impurities determination of fluconazol generic products marketed in Morocco. J Pharm Anal. 2012;2(6):412–21. https://doi: 10.1016/j.jpha.2012.05.007Bourichi H, Brik Y, Hubert P, Hubert P, Cherrah Y, Bouklouze A. Solid-state characterization and impurities determination of fluconazol generic products marketed in Morocco. J Pharm Anal. 2012;2(6):412–21. https://doi: 10.1016/j.jpha.2012.05.007Крейдл Я, Цибула Л, Сантаи Ч, Фаркаш Е, Дэутшне ЮИ, Хегедюш И и др. Способ синтеза моногидрата флуконазола, способ синтеза кристаллической модификации II флуконазола (варианты) и способ синтеза кристаллической модификации I флуконазола Патент Российской Федерации, № 2260591; 2005. [Kreydl Ya, Tsibula L, Santai Ch, Farkash E, Deutshne YuI, Khegedyush I, et al. Method for synthesis of fluconazole monohydrate, method for synthesis of crystalline modification II of fluconazole (variants) and method for synthesis of crystalline modification I of fluconazole. Patent of the Russian Federation, No. 2260591; 2005 (In Russ.)]Крейдл Я, Цибула Л, Сантаи Ч, Фаркаш Е, Дэутшне ЮИ, Хегедюш И и др. Способ синтеза моногидрата флуконазола, способ синтеза кристаллической модификации II флуконазола (варианты) и способ синтеза кристаллической модификации I флуконазола Патент Российской Федерации, № 2260591; 2005. [Kreydl Ya, Tsibula L, Santai Ch, Farkash E, Deutshne YuI, Khegedyush I, et al. Method for synthesis of fluconazole monohydrate, method for synthesis of crystalline modification II of fluconazole (variants) and method for synthesis of crystalline modification I of fluconazole. Patent of the Russian Federation, No. 2260591; 2005 (In Russ.)]Desai SR, Dharwadkar SR. Study of process induced polymorphic transformations in fluconazole drug. Acta Pol Pharm. 2009;66(2):115–22. PMID: 19719043Desai SR, Dharwadkar SR. Study of process induced polymorphic transformations in fluconazole drug. Acta Pol Pharm. 2009;66(2):115–22. PMID: 19719043Товкес АН, Смехова ИЕ. Изучение влияния условий и сроков хранения на высвобождение флуконазола из капсул различных производителей. Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. 2014;9(2):798–9. [Tovkes AN, Smekhova IE. Study of conditions and terms effect on the release of fluconazole from capsules of different manufacturers. Zdorovie – osnova chelovecheskogo potentsiala: problemy i puti ikh resheniya=Health – the Basis of Human Potential: Problems and Their Solutions. 2014;9(2):798–9 (In Russ.)]Товкес АН, Смехова ИЕ. Изучение влияния условий и сроков хранения на высвобождение флуконазола из капсул различных производителей. Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. 2014;9(2):798–9. [Tovkes AN, Smekhova IE. Study of conditions and terms effect on the release of fluconazole from capsules of different manufacturers. Zdorovie – osnova chelovecheskogo potentsiala: problemy i puti ikh resheniya=Health – the Basis of Human Potential: Problems and Their Solutions. 2014;9(2):798–9 (In Russ.)]Смехова ИЕ, Перова ЮМ, Кондратьева ИА, Родыгина АН, Турецкова НН. Тест «Растворение» и современные подходы к оценке эквивалентности лекарственных препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013;1(2):50–61. [Smekhova IE, Perova YuM, Kondratieva IA, Rodygina AN, Turetskova NN. Dissolution studies and modern ways to equivalence evaluation of drug products. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv=Drug Development and Registration. 2013;1(2):50–61 (In Russ.)]Смехова ИЕ, Перова ЮМ, Кондратьева ИА, Родыгина АН, Турецкова НН. Тест «Растворение» и современные подходы к оценке эквивалентности лекарственных препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013;1(2):50–61. [Smekhova IE, Perova YuM, Kondratieva IA, Rodygina AN, Turetskova NN. Dissolution studies and modern ways to equivalence evaluation of drug products. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv=Drug Development and Registration. 2013;1(2):50–61 (In Russ.)]Конюшкова АН, Савченко АЮ, Давыдова КС, Раменская ГВ, Кукес ВГ. Обзор требований к исследованиям биоэквивалентности генерических лекарственных средств. Требования FDA. Ремедиум. 2011;(5):54–6. [Konyushkova AN, Savchenko AYu, Davydova KS, Ramenskaya GV, Kukes VG. Review of the requirements for bioequivalence studies of generic drugs. FDA guidelines. Remedium=Remedium. 2011;(5):54–6 (In Russ.)]Конюшкова АН, Савченко АЮ, Давыдова КС, Раменская ГВ, Кукес ВГ. Обзор требований к исследованиям биоэквивалентности генерических лекарственных средств. Требования FDA. Ремедиум. 2011;(5):54–6. [Konyushkova AN, Savchenko AYu, Davydova KS, Ramenskaya GV, Kukes VG. Review of the requirements for bioequivalence studies of generic drugs. FDA guidelines. Remedium=Remedium. 2011;(5):54–6 (In Russ.)]Лекарственное средство, обладающее противогрибковой активностью. Патент Российской Федерации, № 2397765; 2010. [Medication possessing antifungal activity. Patent of the Russian Federation, No. 2397765; 2010 (In Russ.)]Лекарственное средство, обладающее противогрибковой активностью. Патент Российской Федерации, № 2397765; 2010. [Medication possessing antifungal activity. Patent of the Russian Federation, No. 2397765; 2010 (In Russ.)]

The authors declare that there are no conflicts of interest present.