vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2018-8-2-115-122vedomostiregmed-182Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАПРОБАЦИЯ МЕТОДА ОЦЕНКИ ФОТОТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В УСЛОВИЯХ IN VIVOEXPERIMENTAL TESTING OF AN IN VIVO METHOD OF PHOTOTOXICITY EVALUATIONВавиловаВ. А.VavilovaV. А.

Вавилова Валерия Александровна - фармаколог.

188663, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245

Valeria A. Vavilova – Pharmacologist.

3/245 Zavodskaya Street, Kuzmolovsky settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

vavilova.va@doclinika.ruШекуноваЕ. В.ShekunovaE. V.

Шекунова Елена Васильевна - руководитель группы экспериментальной фармакологии, кандидат биологических наук.

188663, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245

Elena V. Shekunova - Head of the Experimental Pharmacology Group, Candidate of Biological Sciences.

3/245 Zavodskaya Street, Kuzmolovsky settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

КашкинВ. А.KashkinV. A.

Кашкин Владимир Александрович - руководитель исследований, кандидат медицинских наук.

188663, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245

Vladimir A. Kashkin - Research Director, Candidate of Medical Sciences.

3/245 Zavodskaya Street, Kuzmolovsky settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

https://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМ. Н.MakarovaM. N.

Макарова Марина Николаевна - директор, доктор медицинских наук.

188663, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245

Marina N. Makarova – Director, Doctor of Medical Sciences.

3/245 Zavodskaya Street, Kuzmolovsky settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

МакаровВ. Г.MakarovV. G.

Макаров Валерий Геннадьевич - заместитель директора по науке, доктор медицинских наук.

188663, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245

Valery G. Makarov - Deputy Director for Science, Doctor of Medical Sciences, Professor.

3/245 Zavodskaya Street, Kuzmolovsky settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

ХайменовА. Я.KhaymenovA. Ya.

Хайменов Александр Яковлевич - руководитель отдела клинических исследований Медицинского отдела, кандидат медицинских наук.

115035, Москва, Овчинниковская наб., д. 20, стр. 1

Alexandr Ya. Khaymenov - Head of the Clinical Research Section of the Medical Department, Candidate of Medical Sciences.

Акционерное общество «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ»РоссияJSC Scientific-Production Association «HOME OF PHARMACY»Russian FederationПредставительство фирмы «Д-р Редди’c Лабораторис Лтд.» в РоссииРоссияRussian office of Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.Russian Federation20182206201882115122Copyright © Вавилова В.А., Шекунова Е.В., Кашкин В.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г., Хайменов А.Я., 20182018Вавилова В.А., Шекунова Е.В., Кашкин В.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г., Хайменов А.Я.Vavilova V.А., Shekunova E.V., Kashkin V.A., Makarova M.N., Makarov V.G., Khaymenov A.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/182

Фототоксическое действие должно быть оценено для всех лекарственных и косметических средств, которые поглощают средний (UVB), длинноволновой (UVA) или видимый свет в диапазоне от 290 до 700 нм. Для оценки фототоксичности применяют как in vitro, так и in vivo методы. Для исследований in vitro разработаны рекомендации, но для исследований in vivo на сегодняшний день каких-либо общепринятых протоколов не существует. Цель работы состояла в апробации экономически целесообразного и информативного метода для оценки фототоксичности препаратов тетрациклина, кеторолака в условиях in vivo с использованием аутбредных крыс. При разработке протокола использовали лекарственные препараты, потенциально способные вызывать фототоксические реакции при клиническом применении: тетрациклин (таблетки, 200 и 300 мг/кг) и кеторолак (гель, 13,4, 26,8 и 40,3 мг/кг). Препараты применяли как однократно, так и многократно. Для УФ-экспозиции использовали облучатель ультрафиолетовый ОУФК-03  (ООО «Солнышко», Россия). Облучение (5 и 15 Дж/см2) проводили однократно через 1 ч после введения/нанесения препарата. Кожную реакцию оценивали через 30 мин, 24 ч после облучения и далее ежедневно на протяжении двух недель. Установлены оптимальные параметры, позволяющие оценивать фототоксические реакции лекарственных препаратов in vivo: интенсивность излучения при однократном системном введении составляет 15 Дж/см2, при однократном местном применении (накожном) — 5 Дж/см2; продолжительность наблюдения для оценки кожной реакции на аутбредных крысах не менее семи суток.

At present all new medicinal products and cosmetics that absorb medium-wavelength UVB, long-wavelength UVA, or visible light in the range 290–700 nm need to be tested for potential phototoxicity. phototoxicity is evaluated by both in vitro and in vivo methods. There are guidelines for in vitro phototoxicity evaluation, however, there are no formally validated protocols for in vivo phototoxicity evaluation. The purpose of this study was to test an economically viable and informative method for in vivo evaluation of tetracycline and ketorolac phototoxicity using outbred rats. Two medicinal products potentially capable of causing clinically established phototoxic reactions were used in this study: tetracycline (tablets, 200 mg/kg and 300 mg/kg) and ketorolac (gel, 13.4 mg/kg, 26.8 mg/kg and 40.3 mg/kg). The medicines were administered in both single and multiple doses. Ultraviolet irradiator OUFK-03 (OOO «Solnyshko», Russia) was used as a light source. The UV exposure (5 J/cm2 and 15 J/cm2) was performed once 1 h after medicine administration. The skin reaction was evaluated 30 minutes and 24 hours after irradiation and then daily for 2 weeks. As a result, the following optimal parameters were determined for in vivo evaluation of phototoxic reactions caused by the medicines: radiation intensity — 15 J/cm2 for single systemic administration and 5 J/cm2 for single topical (dermal) administration; recommended period of skin reaction evaluation for outbred rats is not less than 7 days.

фототоксичностьфототоксические реакцииУФ-излучениететрациклинкеторолакаутбредные крысыphototoxicityphototoxic reactionsUV radiationtetracyclineketorolacoutbred ratsReferencesTappeiner H, Raab O. Ueber die Wirkung Fluorescierender Stoffe auf Infusorien nach Versuchen von O. Raab. Munch Med Wochenschr. 1900;47:5.Tappeiner H, Raab O. Ueber die Wirkung Fluorescierender Stoffe auf Infusorien nach Versuchen von O. Raab. Munch Med Wochenschr. 1900;47:5.Ive FA, Magnus IA, Warin RP, Jones EW. «Actinic Reticuloid»; a Chronic Dermatosis Associated with Severe Photosensitivity and the Histological Resemblance to Lymphoma. Br J Dermatol. 1969;81(7):469–85Ive FA, Magnus IA, Warin RP, Jones EW. «Actinic Reticuloid»; a Chronic Dermatosis Associated with Severe Photosensitivity and the Histological Resemblance to Lymphoma. Br J Dermatol. 1969;81(7):469–85Note for Guidance on Photosafety Testing. London, UK: The European Agency for the Evaluation of Medicinal Product; 2002. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003353.pdfNote for Guidance on Photosafety Testing. London, UK: The European Agency for the Evaluation of Medicinal Product; 2002. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003353.pdfGuidance for Industry Photosafety Testing. Rockville, MD: Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration; 2003. Available from: https://ntp.niehs.nih.gov/iccvam/suppdocs/feddocs/fda/fda-3640fnl.pdfGuidance for Industry Photosafety Testing. Rockville, MD: Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration; 2003. Available from: https://ntp.niehs.nih.gov/iccvam/suppdocs/feddocs/fda/fda-3640fnl.pdfGuidance on Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals. Geneva, Switzerland: ICH Harmonised Tripartite Guideline; 2013. Available from: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S10/S10_Step_4.pdfGuidance on Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals. Geneva, Switzerland: ICH Harmonised Tripartite Guideline; 2013. Available from: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S10/S10_Step_4.pdfOECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Test No. 432: In Vitro 3T3 NRU Phototoxicity Test. OECD. Organization for Economic Cooperation and Development; 2004. Available from: https://ntp.niehs.nih.gov/iccvam/suppdocs/feddocs/oecd/oecdtg432-508.pdfOECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Test No. 432: In Vitro 3T3 NRU Phototoxicity Test. OECD. Organization for Economic Cooperation and Development; 2004. Available from: https://ntp.niehs.nih.gov/iccvam/suppdocs/feddocs/oecd/oecdtg432-508.pdfМежгосударственный стандарт ГОСТ 32372–2013. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. In vitro 3T3 NRU тест на фототоксичность. М.: Стандартинформ; 2014.Interstate Standard GOST 32372–2013. Testing of Chemical of Health Hazard. In Vitro 3T3 NRU Phototoxicity Test. Moscow: Standartinform; 2014 (In Russ.)ГОСТ Р 56701–2015. Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств. М.: Стандартинформ; 2016.GOST R 56701–2015. Medicines for Medical Applications. Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals. Moscow: Standartinform; 2016 (In Russ.)Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. 1. М.: Гриф и К; 2014.Guidance on Evaluation of Medicines. V. 1. Мoscow: Grif i K; 2014 (In Russ.)Wlodek C, Narayan S. A Reminder about Photo-onycholysis Induced by Tetracycline, and the First Report of a Case Induced by Lymecycline. Clin Exp Dermatol. 2014;39(6):746–7.Wlodek C, Narayan S. A Reminder about Photo-onycholysis Induced by Tetracycline, and the First Report of a Case Induced by Lymecycline. Clin Exp Dermatol. 2014;39(6):746–7.Vassileva SG, Mateev G, Parish LC. Antimicrobial Photosensitive Reactions. Arch Intern Med. 1998;158(18):1993–2000.Vassileva SG, Mateev G, Parish LC. Antimicrobial Photosensitive Reactions. Arch Intern Med. 1998;158(18):1993–2000.Smith EL, al Raddadi A, al Ghamdi F, Kutbi S. Tetracycline Phototoxicity. Br J Dermatol. 1995;132(2):316–7.Smith EL, al Raddadi A, al Ghamdi F, Kutbi S. Tetracycline Phototoxicity. Br J Dermatol. 1995;132(2):316–7.Hasan T, Khan AU. Phototoxicity of the Tetracyclines: Photosensitized Emission of Singlet Delta Dioxygen. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1986;83(13):4604–6.Hasan T, Khan AU. Phototoxicity of the Tetracyclines: Photosensitized Emission of Singlet Delta Dioxygen. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1986;83(13):4604–6.Monteiro AF, Rato M, Martins C. Drug-induced Photosensitivity: Photoallergic and Phototoxic Reactions. Clin Dermatol. 2016;34(5):571–81.Monteiro AF, Rato M, Martins C. Drug-induced Photosensitivity: Photoallergic and Phototoxic Reactions. Clin Dermatol. 2016;34(5):571–81.Kaidbey KH, Mitchell FN. Photosensitizing Potential of Certain Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents. Arch Dermatol. 1989;125(6):783–6.Kaidbey KH, Mitchell FN. Photosensitizing Potential of Certain Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents. Arch Dermatol. 1989;125(6):783–6.Bagheri H, Lhiaubet V, Montastruc JL, Chouini-Lalanne N. Photosensitivity to Ketoprofen: Mechanisms and Pharmacoepidemiological Data. Drug Saf. 2000;22(5):339–49.Bagheri H, Lhiaubet V, Montastruc JL, Chouini-Lalanne N. Photosensitivity to Ketoprofen: Mechanisms and Pharmacoepidemiological Data. Drug Saf. 2000;22(5):339–49.Sahu RK, Singh B, Saraf SA, Kaithwas G, Kishor K. Photochemical Toxicity of Drugs Intended for Ocular Use. Arh Hig Rada Toksikol. 2014;65(2):157–67.Sahu RK, Singh B, Saraf SA, Kaithwas G, Kishor K. Photochemical Toxicity of Drugs Intended for Ocular Use. Arh Hig Rada Toksikol. 2014;65(2):157–67.Agwuh KN, MacGowan A. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of the Tetracyclines Including Glycylcyclines. J Antimicrob Chemother. 2006;58(2):256–65.Agwuh KN, MacGowan A. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of the Tetracyclines Including Glycylcyclines. J Antimicrob Chemother. 2006;58(2):256–65.Vogel HG. Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays. Springer Science & Business Media; 2002.Vogel HG. Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays. Springer Science & Business Media; 2002.Adachi T, Satou Y, Satou H, Shibata H, Miwa S, Iwase Y, et al. Assessment of 8-Methosypsoralen, Lomefloxacin, Sparfloxacin, and Pirfenidone Phototoxicity in Long-Evans Rats. Int J Toxicol. 2015;34(1):16–23.Adachi T, Satou Y, Satou H, Shibata H, Miwa S, Iwase Y, et al. Assessment of 8-Methosypsoralen, Lomefloxacin, Sparfloxacin, and Pirfenidone Phototoxicity in Long-Evans Rats. Int J Toxicol. 2015;34(1):16–23.Matsumoto N, Akimoto A, Kawashima H, Kim S. Comparative Study of Skin Phototoxicity with Three Drugs by an in vivo Mouse Model. J Toxicol Sci. 2010;35(1):97–100Matsumoto N, Akimoto A, Kawashima H, Kim S. Comparative Study of Skin Phototoxicity with Three Drugs by an in vivo Mouse Model. J Toxicol Sci. 2010;35(1):97–100Owen K. Comparative Grepafloxacin Phototoxicity in Mouse Skin. J Antimicrob Chemother. 1998;42(2):261–4.Owen K. Comparative Grepafloxacin Phototoxicity in Mouse Skin. J Antimicrob Chemother. 1998;42(2):261–4.Wagai N, Yamaguchi F, Tawara K, Onodera T. Studies on Experimental Conditions for Detecting Phototoxic Potentials of Drugs in Balb/c Mice. J Toxicol Sci. 1989;14(3):197–204.Wagai N, Yamaguchi F, Tawara K, Onodera T. Studies on Experimental Conditions for Detecting Phototoxic Potentials of Drugs in Balb/c Mice. J Toxicol Sci. 1989;14(3):197–204.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.