vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2018-8-2-109-114vedomostiregmed-181Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАПРОБАЦИЯ МОДИФИЦИРОВАННОЙ ТЕХНИКИ ВЫПОЛНЕНИЯ ИНТРАВИТРЕАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ГЛАЗ КРОЛИКАEXPERIMENTAL TESTING OF THE MODIFIED METHOD OF INTRAVITREAL INJECTION IN THE RABBIT EYEКалатановаА. В.KalatanovaA. V.

Калатанова Анна Вячеславовна - фармаколог группы фармакодинамики.

188663, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245

Anna V. Kalatanova - Pharmacologist of the Pharmacodynamics Group.

3/245 Zavodskaya Street, Kuzmolovsky settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

kalatanova.av@doclinika.ruКательниковаА. Е.KatelnikovaA. E.

Кательникова Анастасия Евгеньевна - руководитель группы иммунобиологических исследований.

188663, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245

Anastasia E. Katelnikova - Head of the Immunobiological Research Group.

https://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМ. Н.MakarovaM. N.

Макарова Марина Николаевна - директор, доктор медицинских наук.

188663, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245

Marina N. Makarova - Director. Doctor of Medical Sciences.

3/245 Zavodskaya Street, Kuzmolovsky settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

МакаровВ. Г.MakarovV. G.

Макаров Валерий Геннадьевич - заместитель директора по науке, доктор медицинских наук, профессор.

188663, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245

Valery G. Makarov - Deputy Director for Science, Doctor of Medical Sciences, Professor.

3/245 Zavodskaya Street, Kuzmolovsky settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

Закрытое акционерное общество «Санкт-Петербургский институт фармации»РоссияClosed Joint Stock Company «St. Petersburg Institute of Pharmacy»Russian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Институт доклинических исследований»РоссияLimited Liability Company «Institute of preclinical research»Russian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Институт доклинических исследований»РоссияClosed Joint Stock Company «St. Petersburg Institute of Pharmacy»Russian Federation20182206201882109114Copyright © Калатанова А.В., Кательникова А.Е., Макарова М.Н., Макаров В.Г., 20182018Калатанова А.В., Кательникова А.Е., Макарова М.Н., Макаров В.Г.Kalatanova A.V., Katelnikova A.E., Makarova M.N., Makarov V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/181

В статье рассмотрены теоретические основы и успешный опыт апробации модифицированной методики интравитреальной инъекции (ИВИ) в глаз кролика в условиях лаборатории. Необходимость модификации данной методики была обусловлена тем, что в доступных методических рекомендациях, описывающих выполнение ИВИ, в процессе предоперационной подготовки использовались недоступные для работы в условиях вивария на территории Российской Федерации лекарственные средства. Методика ИВИ была модифицирована путем применения воспроизводимой на территории России схемы наркотизации кроликов и доступных в России офтальмологических лекарственных препаратов. В качестве средств для наркоза были выбраны Золетил 50® («Вирбак», Франция) в дозе 1,1 мг/кг и Рометар («Биовета», Чехия) в дозе 5,6 мг/кг при однократном внутривенном введении. Для дополнительной анальгезии однократно внутримышечно кроликам вводили Кетонал® («Лек д.д.», Словения) в дозе 5 мг/кг. В качестве местноанестезирующего средства использовали лекарственный препарат для офтальмологического применения Инокаин®, глазные капли («Промед Экспортс Пвт. Лтд.», Индия), в качестве антисептического средства — разбавленный водой 1:10 Бетадин®  (ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия). Проанализированы результаты клинического осмотра животных после проведения ИВИ на этапе самостоятельной отработки навыков лаборантами-исследователями. Оценку параметров развития нежелательных реакций, вызванных ИВИ, выражали в баллах с заполнением первичных карт. Предложенная методика показала хорошую воспроизводимость, в связи с чем может быть рекомендована для использования в доклинических исследованиях офтальмологических лекарственных препаратов на территории Российской Федерации.

The article describes theoretical foundations and successful experimental testing of a modified method of intravitreal injection (IVI) in the rabbit eye performed in the laboratory. The method needed modification because preoperative preparation described in available guidelines on IVI requires the use of medicines that are not suitable for use in vivariums in the Russian Federation. The IVI procedure for rabbits was modified by using an anesthetic regime reproducible in Russia and available eye preparations. The anesthetics used were Zoletil 50® («Virbac», France) At a dose of 1.1 mg/kg and Rometar («Bioveta, a.s.», Czech Republic) At a single intravenous dose of 5.6 mg/kg. additional analgesia was achieved by a single intramuscular injection of Ketonal® («Lek d.d.», Slovenia) At a dose of 5 mg/kg. The local anesthetic used was Inokain® eye drops («Promed Exports Pvt. Ltd.», India), the antiseptic used was Betadine® (JSC «EGIS Pharmaceutical plant», Hungary) diluted with water in the proportion of 1:10. The results of clinical examination of animals following IVI performed by lab researchers during unassisted skill training were analysed, and the results of assessment of adverse reactions associated with IVI were expressed as scores and reflected in primary records. The suggested method demonstrated good reproducibility and, therefore, may be recommended for use in preclinical studies of ophthalmic drug products in Russia.

интравитреальная инъекциядоклинические исследованияофтальмологические лекарственные средствабезопасностькроликиintravitreal injectionpreclinical studiesophthalmic drugssafetyrabbitsReferencesБойко ЭВ, Сосновский СВ, Березин РД, Качерович ПА, Тавтилова ДА. Интравитреальные инъекции: теория и практика. Офтальмологические ведомости 2010;3(2):28–35.Boyko EV, Sosnovsky SV, Berezin RD, Kacherovich PA, Tavtilova DA. Intravitreal Injections: Theory and Practice. Ophthalmology Journal 2010;3(2):28–35 (In Russ.)Шишкин ММ, Юлдашева НМ, Антонюк СВ. Клинико-морфологические аспекты безопасности интравитреальных инъекций различных доз коллализина в эксперименте. Кубанский научный медицинский вестник 2011;(1):194–9.Shishkin MM, Yuldasheva NM, Antonyuk SV. Clinical and Morphological Aspects of the Safety of Intravitreal Injections of Various Doses of Collagenin in the Experiment. Kuban Scientific Medical Bulletin 2011;(1):194–9 (In Russ.)Белый ЮА, Терещенко АВ, Юдина НН. Оценка эффективности интравитреального применения электролизного раствора гипохлорита натрия в ходе витрэктомии при лечении экзогенного бактериального эндофтальмита. Офтальмохирургия 2007;(2):40–5.Bely YuA, Tereshchenko AV, Yudina NN. Estimation of the Effectiveness of Intravitreal Administration of Electrolytic Sodium Hypochlorite Solution During Vitrectomy in the Treatment of Exogenous Bacterial Endophthalmitis. Ophthalmic Surgery 2007;(2):40–5 (In Russ.)Панова ИЕ, Прокопьева МЮ, Авдеева ОН, Резницкая ОВ. Клинико-инструментальный мониторинг в оценке эффективности различных вариантов лечения неоваскулярной возрастной макулодистрофии. Вестник Оренбургского государственного университета 2011;(14):292–4.Panova IE, Prokopieva MYu, Avdeeva ON, Reznitskaya OV. Clinical and Instrumental Monitoring in Assessing the Effectiveness of Various Treatment Options for Neovascular Agerelated Macular Degeneration. Vestnik of the Orenburg State University 2011;(14):292–4 (In Russ.)Петрова ЕС, Горячев ДВ, Петров МВ. Современные подходы к оценке биоэквивалентности ингаляционных лекарственных препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2017;7(3):135–41.Petrova ES, Goryachev DV, Petrov MV. Modern Approaches to the Assessment of Orally Inhaled Products Bioequivalence. The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2017;7(3):135–41 (In Russ.)Zayit-Soudry S, Zemel E, Loewenstein A, Perlman I. Safety Evaluation of Repeated Intravitreal Injections of Bevacizumab and Ranibizumab in Rabbit Eyes. Retina 2010;30(4):671–81.Zayit-Soudry S, Zemel E, Loewenstein A, Perlman I. Safety Evaluation of Repeated Intravitreal Injections of Bevacizumab and Ranibizumab in Rabbit Eyes. Retina 2010;30(4):671–81.Sener E, Yuksel N, Yildiz DK, Yilmaz B, Ozdemir O, Caglar Y, et al. The Impact of Subconjuctivally Injected EGF and VEGF Inhibitors on Experimental Corneal Neovascularization in Rat Model. Curr Eye Res. 2011;36(11):1005–13.Sener E, Yuksel N, Yildiz DK, Yilmaz B, Ozdemir O, Caglar Y, et al. The Impact of Subconjuctivally Injected EGF and VEGF Inhibitors on Experimental Corneal Neovascularization in Rat Model. Curr Eye Res. 2011;36(11):1005–13.Del Amo EM, Urtti A. Rabbit as an Animal Model for Intravitreal Pharmacokinetics: Clinical Predictability and Quality of the Published Data. Exp Eye Res. 2015;137:111–24.Del Amo EM, Urtti A. Rabbit as an Animal Model for Intravitreal Pharmacokinetics: Clinical Predictability and Quality of the Published Data. Exp Eye Res. 2015;137:111–24.Гильманшин ТР. Интравитреальное введение кеналога в витреоретинальной хирургии: автореф. дис. … кандидат медицинских наук М.; 2008.Gilmanshin TR. Intravisitonal Administration of the Kenologist in Vitreoretinal Surgery. Cand. Med. Sci. [thesis]. Moscow; 2008 (In Russ.)Yorston D. Intravitreal Injection Technique. Community Eye Health 2014;27(87):47.Yorston D. Intravitreal Injection Technique. Community Eye Health 2014;27(87):47.Lai TY, Liu S, Das S, Lam DS. Intravitreal Injection-technique and Safety. Asia Pac J Ophthalmol (Phila) 2015;4(6):321–8.Lai TY, Liu S, Das S, Lam DS. Intravitreal Injection-technique and Safety. Asia Pac J Ophthalmol (Phila) 2015;4(6):321–8.Иошин ИЭ. Безопасность интравитреальных инъекций. Офтальмохирургия 2017;(3):71–9.Ioshin IE. Safety of Intravitreal Injections. Fyodorov Journal of Ophthalmic Surgery 2017;(3):71–9 (In Russ.)Ahn SJ, Hohg HK, Na YM, Park SJ, Ahn J, Oh J, et al. Use of Rabbit Eyes in Pharmacokinetic Studies of Intraocular Drugs. J Vis Exp. 2016;(113). DOI: 10.3791/53878Ahn SJ, Hohg HK, Na YM, Park SJ, Ahn J, Oh J, et al. Use of Rabbit Eyes in Pharmacokinetic Studies of Intraocular Drugs. J Vis Exp. 2016;(113). DOI: 10.3791/53878Geroski DH, Edelhauser HF. Drug Delivery for Posterior Segment Eye Disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41(5):961–4.Geroski DH, Edelhauser HF. Drug Delivery for Posterior Segment Eye Disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41(5):961–4.Директива 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского Союза от 22 сентября 2010 года по охране животных, используемых в научных целях.Directive 2010/63/EU of the European Parliament and the Council of the European Union of 22 September 2010 on the Protection of Animals Used for Scientific Purposes (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.