vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2018-8-2-92-98vedomostiregmed-177Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSПРИНЦИПЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ В РАМКАХ АКТУАЛЬНЫХ РЕГУЛЯТОРНЫХ ТРЕБОВАНИЙ И НОРМАТИВНО-ПРАВОВЫХ АКТОВPRINCIPLES OF STATISTICAL EVALUATION OF BIOEQUIVALENCE STUDIES IN THE CONTEXT OF CURRENT REGULATORY REQUIREMENTS AND LEGAL ACTSРомодановскийД. П.RomodanovskyD. P.

Ромодановский Дмитрий Павлович - главный эксперт управления № 1 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, кандидат медицинских наук.

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Dmitry P. Romodanovsky - Chief Expert of the Division No. 1 on Medicinal Products’ Efficacy and Safety of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products,  Candidate of Medical Sciences.

8/2 Petrovsky Boulevard, Moscow 127051

romodanovsky@expmed.ruГорячевД. В.GoryachevD. V.

Горячев Дмитрий Владимирович - директор Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, доктор медицинских наук.

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Dmitry V. Goryachev - Director of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products. Doctor of Medical Sciences.

8/2 Petrovsky Boulevard, Moscow 127051

СоловьеваА. П.SolovievaA. P.

Соловьева Анна Петровна - главный эксперт управления № 2 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств.

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Anna P. Solovieva - Chief Expert of the Division No. 2 on Medicinal Products’ Efficacy and Safety of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products.

8/2 Petrovsky Boulevard, Moscow 127051

ЕременкоН. Н.EremenkoN. N.

Еременко Наталья Николаевна - главный эксперт управления № 1 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, кандидат медицинских наук

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Natalia N. Eremenko - Chief Expert of the Division No. 1 on Medicinal Products’ Efficacy and Safety of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products. Candidate of Medical Sciences.

8/2 Petrovsky Boulevard, Moscow 127051

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation201822062018829298Copyright © Ромодановский Д.П., Горячев Д.В., Соловьева А.П., Еременко Н.Н., 20182018Ромодановский Д.П., Горячев Д.В., Соловьева А.П., Еременко Н.Н.Romodanovsky D.P., Goryachev D.V., Solovieva A.P., Eremenko N.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/177

Проведен анализ нормативных документов и регуляторных требований к статистическим принципам планирования и оценки результатов исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. Описаны существующие в настоящее время актуальные статистические подходы к оценке биоэквивалентности и соответствующие рекомендации к планированию исследований лекарственных препаратов, в том числе, высоковариабельных препаратов, препаратов с узким терапевтическим диапазоном и препаратов — аналогов эндогенных соединений. В статье рассмотрены такие статистические подходы, как биоэквивалентность в среднем (average Bioequivalence (ABE)), биоэквивалентность в среднем с расширением границ признания (Average Bioequivalence with Expanding Limits (ABEL)), биоэквивалентность в среднем с масштабированием границ (Reference-Scaled Average Bioequivalence (RSABE)). Изложены особенности статистического анализа в отношении малоизученных лекарственных препаратов. Описаны приемлемые с регуляторной точки зрения алгоритмы планирования и проведения двухэтапных дизайнов исследований биоэквивалентности, так как в подобных исследованиях присутствует необходимость множественного тестирования гипотезы биоэквивалентности, что приводит к повышению вероятности ошибки первого рода (риска потребителя). Сформулированы рекомендации по выбору статистических подходов и описаны некоторые особенности статистических методов анализа в зависимости от дизайна исследования и типа воспроизведенного лекарственного средства.

The article analyses regulatory documents and requirements for statistical principles of planning and evaluation of results of bioequivalence studies. It describes current statistical approaches to bioequivalence evaluation and relevant recommendations for the planning of studies of conventional medicinal products, medicinal products with a narrow therapeutic range, and analogues of endogenous compounds. The article analyses such statistical approaches as average Bioequivalence (ABE), Average Bioequivalence with Expanding Limits (ABEL), Reference-Scaled Average Bioequivalence (RSABE). It describes specific aspects of statistical analysis of insufficiently studied medicinal products. The article also describes acceptable algorithms of planning and performing two-stage bioequivalence study designs, since such studies call for multiple testing of the bioequivalence hypothesis which leads to an increased probability of type i error (consumer risk). The article offers recommendations for the choice of statistical approaches and describes some aspects of statistical analysis methods depending on the design of the study and the type of generic medicines.

исследование биоэквивалентностистатистические моделивнутрииндивидуальная вариабельностьвысоковариабельные препаратыпрепараты с узким терапевтическим диапазономэндогенные соединенияфармакокинетикаbioequivalence studystatistical modelsintra-individual variabilityhighly variable medicinal productsmedicinal products with a narrow therapeutic rangeendogenous compoundspharmacokineticsReferencesФедеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».Federal Law of the Russian Federation, April 12, 2010, No. 61-FZ «On Circulation of Medicines» (In Russ.)Федеральный закон Российской Федерации от 22 декабря 2014 г. № 429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств».Federal Law of the Russian Federation, December 22, 2014, No. 429-FZ «On Amendments to the Federal Law «On Circulation of Medicines» (In Russ.)Федеральный закон Российской Федерации от 13 июля 2015 г. № 241-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств».Federal Law of the Russian Federation, July 13, 2015, No. 241-FZ «On Amendments to the Federal Law ‘On Circulation of Medicines’» and the Federal Law «On Amendments to the Federal Law ‘On Circulation of Medicines’» (In Russ.)Yu LX, Li BV, eds. FDA Bioequivalence Standards. New York: Springer; 2014Yu LX, Li BV, eds. FDA Bioequivalence Standards. New York: Springer; 2014Хохлов АЛ, ред. Теоретические и практические основы проведения исследований воспроизведенных лекарственных препаратов: монография. Москва–Ярославль–Прага: Фотолайф; 2017.Khokhlov AL, ed. Theoretical and Practical Basis for Carrying out Studies of Reproduced Drugs: Monograph. Moscow–Yaroslavl– Prague: PhotoLife; 2017 (In Russ.)Guideline on Investigation of Bioequivalence (CPMP/EWP/ QWP/1401/98 Rev. 1). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdfGuideline on Investigation of Bioequivalence (CPMP/EWP/ QWP/1401/98 Rev. 1). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdfСмирнов АС, Шнайдер А, Фролов МЮ, Петров ВИ. Современные критерии исследований биоэквивалентности лекарственных средств: гармонизация национальных стандартов. Химико-фармацевтический журнал 2014;48(5):3–10.Smirnov AS, Schneider А, Frolov МYu, Petrov VI. Modern Criteria of Bioequivalence of Pharmaceuticals: Harmonization of National Standards. Pharmaceutical Chemistry Journal 2014;48(5):3–10 (In Russ.)Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. 1. М.: Гриф и К; 2013.Guidance on Evaluation of Medicines. V. 1. Moscow: Grif i K; 2013 (In Russ.)Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза. Available from: http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/konsultComitet/Documents/%D0%9F%D1%80%D0%B0%D0%B2%D0%B8%D0%BB%D0%B0%20%D0%91%D0%AD%D0%98%20%D0%B8%D1%82%D0%BE%D0%B3%2020.02.2015%20%D0%BD%D0%B0%20%D1%81%D0%B0%D0%B9%D1%82.pdfRules for Bioequivalence Studies of Drugs of the Eurasian Economic Union (In Russ.) Available from: http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/konsultComitet/Documents/%D0%9F%D1%80%D0%B0%D0%B2%D0%B8%D0%BB%D0%B0%20%D0%91%D0%AD%D0%98%20%D0%B8%D1%82%D0%BE%D0%B3%2020.02.2015%20%D0%BD%D0%B0%20%D1%81%D0%B0%D0%B9%D1%82.pdfJiang W, Makhlouf F, Schuirmann DJ, Zhang X, Zheng N, Conner D, et al. A Bioequivalence Approach for Generic Narrow Therapeutic Index Drugs: Evaluation of the Reference-Scaled Approach and Variability Comparison Criterion. AAPS J 2015;17(4):891–901.Jiang W, Makhlouf F, Schuirmann DJ, Zhang X, Zheng N, Conner D, et al. A Bioequivalence Approach for Generic Narrow Therapeutic Index Drugs: Evaluation of the Reference-Scaled Approach and Variability Comparison Criterion. AAPS J 2015;17(4):891–901.Davit BM, Chen ML, Conner DP, Haidar SH, Kim S, Lee CH, et al. Implementation of a Reference-Scaled Average Bioequivalence Approach for Highly Variable Generic Drug Products by the US Food and Drug Administration. AAPS J 2012;14(4):915–24.Davit BM, Chen ML, Conner DP, Haidar SH, Kim S, Lee CH, et al. Implementation of a Reference-Scaled Average Bioequivalence Approach for Highly Variable Generic Drug Products by the US Food and Drug Administration. AAPS J 2012;14(4):915–24.Howe WG. Approximate Confidence Limits on the Mean of X+Y Where X and Y are Two Tabled Independent Random Variables. Journal of the American Statistical Association 1974;69(347):789–94.Howe WG. Approximate Confidence Limits on the Mean of X+Y Where X and Y are Two Tabled Independent Random Variables. Journal of the American Statistical Association 1974;69(347):789–94.Potvin D, Diliberti CE, Hauck WW, Parr AF, Schuirmann DJ, and RA Smith. Sequential Design Approaches for Bioequivalence Studies with Crossover Designs. Pharmaceutical Statistics 2008;7(4):245–62.Potvin D, Diliberti CE, Hauck WW, Parr AF, Schuirmann DJ, and RA Smith. Sequential Design Approaches for Bioequivalence Studies with Crossover Designs. Pharmaceutical Statistics 2008;7(4):245–62.Талибов ОБ. Использование адаптивного дизайна в исследованиях биоэквивалентности (обзор). Вестник Росздравнадзора 2015; (2): 31–4.Talibov OB. Adaptive Design in Bioequivalence Studies (a Review). The Bulletin of Roszdravnadzor 2015;(2):31–4 (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.