vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2018-8-2-72-76vedomostiregmed-175Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У БЕРЕМЕННЫХ: ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫEFFICACY AND SAFETY OF ANTIEPILEPTIC DRUGS DURING PREGNANCY: PHARMACOGENETIC ASPECTSСоковаЕ. А.SоkоvаE. A.

Сокова Елена Андреевна - ведущий научный сотрудник отдела взаимодействия лекарственных средств и рациональной фармакотерапии Центра клинической фармакологии, канд. мед. наук, доцент.

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Elena A. Sоkоvа - Leading Research Associate of the Department of Drug Interactions and Rational Pharmacotherapy of the Clinical Pharmacology Centre. Candidate of Medical Sciences, Assistant Professor.

8/2 Petrovsky Boulevard, Moscow 127051

sokova2@rambler.ruАрхиповВ. В.ArkhipovV. V.

Архипов Владимир Владимирович - начальник отдела взаимодействия лекарственных средств и рациональной фармакотерапии Центра клинической фармакологии, доктор медицинских наук, профессор.

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Vladimir V. Arkhipov - Head of the Department of Drug Interactions and Rational Pharmacotherapy of the Clinical Pharmacology Centre. Doctor of Medical Sciences, Professor.

8/2 Petrovsky Boulevard, Moscow 127051

ЧиловаР. А.ChilovaR. A.

Чилова Раиса Алексеевна - профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета, доктор медицинских наук, профессор.

119991, Москва, Трубецкая улица, д. 8, стр. 2

Raisa A. Chilova - Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology No. 1 of the Faculty of Medicine, Doctor of Medical Sciences, Professor.

8/2 Trubetskaya Street, Moscow 119991

ДемидоваО. А.DemidovaO. A.

Демидова Ольга Александровна - научный сотрудник отдела взаимодействия лекарственных средств и рациональной фармакотерапии Центра клинической фармакологии, кандидат фармакологических наук.

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Olga A. Demidova - Research Associate of the Department of Drug Interactions and Rational Pharmacotherapy of the Clinical Pharmacology Centre, Candidate of Pharmaceutical Sciences.

8/2 Petrovsky Boulevard, Moscow 127051

ПрокловаГ. Ф.ProklovaG. F.

Проклова Гузель Фаритовна - лаборант кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета.

119991, Москва, Трубецкая улица, д. 8, стр. 2

Guzel F. Proklova - Laboratory Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology No. 1 of the Faculty of Medicine.

8/2 Trubetskaya Street, Moscow 119991

ПикузаТ. В.PikuzaT. V.

Пикуза Татьяна Владимировна - врач акушер-гинеколог Клиники акушерства и гинекологии им. В. Ф. Снегирева.

119991, Москва, Трубецкая улица, д. 8, стр. 2

Tatiana V. Pikuza - Obstetrician and Gynecologist of V. F. Snegirev Clinic of Obstetrics and Gynecology.

8/2 Trubetskaya Street, Moscow 119991

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияI. M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian Federation201821062018827276Copyright © Сокова Е.А., Архипов В.В., Чилова Р.А., Демидова О.А., Проклова Г.Ф., Пикуза Т.В., 20182018Сокова Е.А., Архипов В.В., Чилова Р.А., Демидова О.А., Проклова Г.Ф., Пикуза Т.В.Sоkоvа E.A., Arkhipov V.V., Chilova R.A., Demidova O.A., Proklova G.F., Pikuza T.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/175

Проведен обзор данных научной литературы по проблеме фармакотерапии эпилепсии у беременных с позиции клинической фармакологии. Рассмотрены общие принципы проведения противоэпилептической терапии у беременных. Показано, что оптимальным условием лечения эпилепсии во время беременности является монотерапия с применением минимальной дозы антиконвульсантов. Приведены особенности фармакокинетики противоэпилептических препаратов (вальпроевая кислота, карбамазепин, ламотриджин, фенитоин, фенобарбитал и др.), которые предопределяют необходимость изменения режима дозирования под контролем терапевтического лекарственного мониторинга. Продемонстрировано, что носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C9 ассоциируется с замедлением биотрансформации вальпроевой кислоты, карбамазепина, топирамата, фенитоина, окскарбазепина, диазепама, фенобарбитала, примидона в печени, следовательно, более высокими их концентрациями в плазме крови и высоким риском развития нежелательных реакций. Учитывая полиморфизм генов, кодирующих изоферменты метаболизма традиционных противоэпилептических препаратов, беременным с эпилепсией, а также планирующим беременность целесообразно рекомендовать генотипирование. Показано, что полиморфизм гена ABCB1 и генов других транспортных белков может изменять степень воздействия противоэпилептических лекарственных средств на плод и, таким образом, увеличивать риск тератогенности.

This paper summarises scientific literature on pharmacotherapy of epilepsy in pregnant women from the perspective of clinical pharmacology. It analyses general principles of antiepileptic therapy in pregnant women. It was demonstrated that the optimal conditions for treating epilepsy during pregnancy involve the use of the minimum dose of an anticonvulsant. The article describes specific pharmacokinetic parameters of antiepileptic drugs (valproic acid, carbamazepine, lamotrigine, phenytoin, phenobarbital) that require adjustment of the dose regimen based on therapeutic drug monitoring. It was demonstrated that carriership of «slow» allelic variants of CYP2C9 is associated with a slowdown in hepatic biotransformation of valproic acid, carbamazepine, topiramate, phenytoin, oxcarbazepine, diazepam, phenobarbital, and primidone, and, consequently, with increased drug concentrations in blood plasma and an increased risk of adverse reactions. Taking into account polymorphism of genes encoding metabolic isoenzymes of traditional antiepileptic drugs, it is recommended for pregnant women and women planning a pregnancy to undergo genotyping. It was demonstrated that polymorphism of the ABCB1 gene and genes of other transport proteins can modify the effect of antiepileptic drugs on the foetus, thus increasing the teratogenic risk.

беременностьпротивоэпилептический препаратфармакокинетикафармакогенетикабезопасностьэффективностьтранспортеры лекарственных средствтерапевтический лекарственный мониторингpregnancyantiepileptic drugspharmacokineticspharmacogeneticssafetyefficacydrug transporterstherapeutic drug monitoringReferencesMeador K, Reynolds MW, Crean S, Fahrbach K, Probst C. Pregnancy Outcomes in Women with Epilepsy: a Systematic Review and Metaanalysis of Published Pregnancy Registries and Cohorts. Epilepsy Res. 2008;81(1):1–13.Meador K, Reynolds MW, Crean S, Fahrbach K, Probst C. Pregnancy Outcomes in Women with Epilepsy: a Systematic Review and Metaanalysis of Published Pregnancy Registries and Cohorts. Epilepsy Res. 2008;81(1):1–13.Chen YH, Chiou HY, Lin HC, Lin HL. Affect of Seizures During Gestation on Pregnancy Outcomes in Women with Epilepsy. Arch Neurol. 2009;66(8):979–84.Chen YH, Chiou HY, Lin HC, Lin HL. Affect of Seizures During Gestation on Pregnancy Outcomes in Women with Epilepsy. Arch Neurol. 2009;66(8):979–84.Adab N, Kini U, Vinten J, Ayres J, Baker G, Clayton-Smith J, et al. The Longer Term Outcome of Children Born to Mothers with Epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(11):1575–83.Adab N, Kini U, Vinten J, Ayres J, Baker G, Clayton-Smith J, et al. The Longer Term Outcome of Children Born to Mothers with Epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(11):1575–83.Chong DJ, Lerman AM. Practice Update: Review of Anticonvulsant Therapy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2016;16(4):39.Chong DJ, Lerman AM. Practice Update: Review of Anticonvulsant Therapy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2016;16(4):39.Hernandez-Diaz S, Smith CR, Shen A, Mittendorf R, Hauser WA, Yerby M, et al. Comparative Safety of Antiepileptic Drugs During Pregnancy. Neurology 2012;78(21):1692–9.Hernandez-Diaz S, Smith CR, Shen A, Mittendorf R, Hauser WA, Yerby M, et al. Comparative Safety of Antiepileptic Drugs During Pregnancy. Neurology 2012;78(21):1692–9.Mawhinney E, Craig J, Morrow J, Russell A, Smithson WH, Parsons L, et al. Levetiracetam in Pregnancy: Results from the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers. Neurology 2013;80(4):400–5.Mawhinney E, Craig J, Morrow J, Russell A, Smithson WH, Parsons L, et al. Levetiracetam in Pregnancy: Results from the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers. Neurology 2013;80(4):400–5.Шефер К, Шпильманн Х, Феттер К. Лекарственная терапия в период беременности и лактации. М.: Логосфера; 2010.Schaefer C, Spielmann H, Vetter K. Drug Therapy During Pregnancy and Lactation. Moscow: Logosfera; 2010 (In Russ.)Isoherranen N, Kenneth E. Drug Metabolism and Transport During Pregnancy: How Does Drug Disposition Change During Pregnancy and What are the Mechanisms That Cause Such Changes? Drug Metab Dispos. 2013;41(2):256–62.Isoherranen N, Kenneth E. Drug Metabolism and Transport During Pregnancy: How Does Drug Disposition Change During Pregnancy and What are the Mechanisms That Cause Such Changes? Drug Metab Dispos. 2013;41(2):256–62.Yerby MS, Friel PN, McCormick K, Koerner M, Van Allen M, Leavitt AM, et al. Pharmacokinetics of Anticonvulsants in Pregnancy: Alterations in Plasma Protein Binding. Epilepsy Res. 1990;5(3):223–8.Yerby MS, Friel PN, McCormick K, Koerner M, Van Allen M, Leavitt AM, et al. Pharmacokinetics of Anticonvulsants in Pregnancy: Alterations in Plasma Protein Binding. Epilepsy Res. 1990;5(3):223–8.McGready R, Stepniewska K, Seaton E, Cho T, Cho D, Ginsberg A, et al. Pregnancy and Use of Oral Contraceptives Reduces the Biotransformation of Proguanil to Cycloguanil. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59(7):553–7.McGready R, Stepniewska K, Seaton E, Cho T, Cho D, Ginsberg A, et al. Pregnancy and Use of Oral Contraceptives Reduces the Biotransformation of Proguanil to Cycloguanil. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59(7):553–7.Tran TA, Leppik IE, Blesi K, Sathanandan ST, Remmel R. Lamotrigine Clearance During Pregnancy. Neurology 2002;59(2):251–5.Tran TA, Leppik IE, Blesi K, Sathanandan ST, Remmel R. Lamotrigine Clearance During Pregnancy. Neurology 2002;59(2):251–5.Pennell PB, Newport DJ, Stowe ZN, Helmers SL, Montgomery JQ, Henry TR. The Impact of Pregnancy and Childbirth on the Metabolism of Lamotrigine. Neurology 2004;62(2):292–5.Pennell PB, Newport DJ, Stowe ZN, Helmers SL, Montgomery JQ, Henry TR. The Impact of Pregnancy and Childbirth on the Metabolism of Lamotrigine. Neurology 2004;62(2):292–5.Шнайдер НА, Дмитренко ДВ, Говорина ЮБ, Муравьева АВ, Котловский ЮВ, Бочанова ЕН и др. Влияние полиморфизмов гена CYP2C9 на уровень вальпроевой кислоты в крови у женщин репродуктивного возраста с эпилепсией. Фармакогенетика и фармакогеномика 2015;(2):24–8.Shneyder NA, Dmitrenko DV, Govorina YuB, Muravieva AV, Kotlovsky YuV, Bochanova EN, et al. Effect of Polymorphisms in the CYP2C9 Gene on Valproic Acid Levels in the Blood of Women in a Reproductive Age with Epilepsy. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics 2015;(2):24–8 (In Russ.)Докукина ТВ, Махров МВ, Гайдукевич ИВ, Гилеп АА, Голубева ТС, Хлебоказов ФП и др. Возможности оптимизации терапии противоэпилептическими средствами с использованием фармакогенетических биомаркеров. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2015;(4):22–8.Dokukina TV, Makhrov MV, Gaydukevich IV, Gilep AA, Golubeva TS, Khlebokazov FP, et al. Opportunities to Optimize Antiepileptic Therapy with Use of Pharmacogenetic Biomarkers. Epilepsy and Paroxysmal Conditions 2015;(4):22–8 (In Russ.)Cerveny L, Pavek P, Malakova J, Staud F, Fendrich Z. Lack of Interactions Between Breast Cancer Resistance Protein (BCRP/ABCG2) and Selected Antiepileptic Agents. Epilepsia 2006;47(3):461–8.Cerveny L, Pavek P, Malakova J, Staud F, Fendrich Z. Lack of Interactions Between Breast Cancer Resistance Protein (BCRP/ABCG2) and Selected Antiepileptic Agents. Epilepsia 2006;47(3):461–8.Atkinson D, Brice-Bennet S, D’Souza SW. Antiepileptic Medication During Pregnancy: Does Fetal Genotype Affect Outcome? Pediatr Res 2007;62(2):120–7.Atkinson D, Brice-Bennet S, D’Souza SW. Antiepileptic Medication During Pregnancy: Does Fetal Genotype Affect Outcome? Pediatr Res 2007;62(2):120–7.Сокова ЕА. Мониторинг безопасности зарегистрированных лекарственных средств у беременных: фармакогенетические аспекты. Безопасность и риск фармакотерапии 2015;(3):30–5.Sokova EA. Monitoring Post-Approval Drug Safety in Pregnancy: Pharmacogenetic Aspects. Safety and Risk of Pharmacotherapy 2015;(3):30–5 (In Russ.)Пастернак ЕЮ, Аляутдин РН, Романов БК. Трансформация взглядов на тератогенность противоэпилептической терапии. Безопасность и риск фармакотерапии 2014;(4):12–7.Pasternak EYu, Alyautdin RN, Romanov BK. Transformation of Views on the Teratogenic Effects of Antiepileptic Drugs. Safety and Risk of Pharmacotherapy 2014;(4):12–7 (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.