vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2018-8-3-151-157vedomostiregmed-168Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSПЛАНИРОВАНИЕ И ОЦЕНКА ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ПРЕПАРАТОВ АТАЗАНАВИРАPLANNING AND EVALUATION OF BIOEQUIVALENCE STUDIES OF ATAZANAVIR PRODUCTShttps://orcid.org/0000-0002-6718-695XУвароваН. Е.UvarovaN. E.

Уварова  Наталия Евгеньевна - эксперт 2-й категории управления № 1 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП»  Минздрава  России.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва,  127051.

Natalia E. Uvarova - 2nd Professional Category Expert of Division No. 1 for Medicinal Products’ Efficacy and Safety of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products of the FSBI «SCEEMP» of the Ministry of Health of Russia.

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051.

uvarova@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2385-7114ЕременкоН. Н.EremenkoN. N.

Еременко Наталья Николаевна – кандидат медицинских наук, главный эксперт управления № 1 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП»  Минздрава  России.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва,  127051.

Natalia N. Eremenko - Cand. Sci. (Med.), Chief Expert of Division No. 1 for Medicinal Products’ Efficacy and Safety of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products of the FSBI «SCEEMP» of the Ministry of Health of Russia.

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051.

Eremenko@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8779-3573РаменскаяГ. В.RamenskayaG. V.

Раменская Галина Владиславовна – доктор фармацевтичеких наук, профессор, заведующая кафедрой фармацевтической и токсикологической химии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва,  127051; Трубецкая  ул., д. 8, стр. 2, Москва,  119991.

Galina V. Ramenskaya - Dr. Sci. (Pharm.), Professor, Head of the Department of Pharmaceutical and Toxicological Chemistry of I. M. Sechenov First MSMU.

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051; 8/2 Trubetskaya St., Moscow 119991.

ramenskaia@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8583-2372ГорячевД. В.GoryachevD. V.

Горячев  Дмитрий  Владимирович – доктор медицинских наук, директор Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП»  Минздрава  России.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва,  127051.

Dmitry V. Goryachev - Dr. Sci. (Med.), Director of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products of the FSBI «SCEEMP» of the Ministry of Health of Russia.

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051.

Gorachev@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет)РоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products; I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian Federation20182008201883151157Copyright © Уварова Н.Е., Еременко Н.Н., Раменская Г.В., Горячев Д.В., 20182018Уварова Н.Е., Еременко Н.Н., Раменская Г.В., Горячев Д.В.Uvarova N.E., Eremenko N.N., Ramenskaya G.V., Goryachev D.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/168

С целью предупреждения развития  эпидемии, связанной с распространением ВИЧ-инфекции,  Правительством Российской Федерации была утверждена Государственная стратегия  противодействия распространению ВИЧ. Одной  из  задач  стратегии  является  увеличение  охвата антиретровирусной терапией  зараженных  ВИЧ-инфекцией, в том числе за счет широкого применения воспроизведенных лекарственных препаратов. Для регистрации воспроизведенного препарата необходимо представление отчета о результатах исследования его биоэквивалентности в сравнении с референтным препаратом. Атазанавир,  используемый в антиретровирусной терапии,  является  приоритетным препаратом при лечении и профилактике вертикальной передачи ВИЧ у беременных.  Был проведен анализ протоколов  и отчетов исследований биоэквивалентности препаратов  атазанавира, поступивших  на экспертизу  в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России,  с целью подготовки  рекомендаций по планированию исследований их биоэквивалентности. В результате проведенного анализа  ряда исследований выявлены  существенные отличия  в дизайне  исследований и количестве добровольцев. Основной причиной указанных  отличий  являются  противоречивые данные  о коэффициенте внутрииндивидуальной вариабельности атазанавира, указывающие  на возможное  отнесение атазанавира к высоковариабельным препаратам. На основании анализа сформулированы рекомендации по планированию исследований биоэквивалентности препаратов  атазанавира, включающие  в себя проведение  исследования на максимальной дозировке препарата, проведение  исследования после  еды и учет данных  по вариабельности атазанавира при выборе  дизайна исследования.

The Government of the Russian Federation approved the State strategy of combating the spread of HIV aimed at prevention of HIV epidemic. One of the goals of the Strategy is to increase the coverage of antiretroviral therapy for people infected with HIV, which includes extensive use of generic drugs. In order for a generic drug to be authorised, the applicant has to submit a report on the results of the bioequivalence studies in which the generic product was compared to the reference product. Atazanavir is an antiretroviral drug, which is also the drug of choice for the treatment and prevention of mother-to-child transmission of HIV. The aim of this study was to analyze the protocols and reports of atazanavir products bioequivalence studies, which were submitted for expert examination  to the FSBI “SCEEMP” of the Ministry of Health of the Russian Federation, and to prepare recommendations  for planning of bioequivalence studies of atazanavir products. The analysis of a number of studies revealed significant differences in the study design and number of subjects. The main reason for these differences is the conflicting data on the intrasubject coefficient of variation of atazanavir, which means that atazanavir may be considered a highly variable drug. The analysis helped to formulate  recommendations for the design of bioequivalence  studies of atazanavir products,  including studies of the maximum dose, studies under fed conditions, and consideration  of atazanavir variation when planning the study design.

биоэквивалентностьисследования биоэквивалентностиатазанавирвоспроизведенные препаратывысоковариабельные препаратыфармакокинетикадизайн исследованийbioequivalencebioequivalence studyatazanavirgeneric drugshighly variable drugspharmacokineticsstudy designФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава РоссииFSBI “SCEEMP” of the Ministry of Health of RussiaReferencesРаспоряжение Правительства Российской Федерации от 20 октября 2016 г. № 2203-р «Об утверждении Государственной стратегии противодействия распространению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».Directive of the Government of the Russian Federation, October 20, 2016, No. 2203-r «On approval of the State strategy to combat the spread of HIV in Russia through 2020 and beyond» (In Russ.)Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». [Federal Law of the Russian Federation, April 12, 2010, No. 61-FZ «On circulation of medicines» (In Russ.)]Federal Law of the Russian Federation, April 12, 2010, No. 61-FZ «On circulation of medicines» (In Russ.)Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. М.: Гриф и К; 2013.Guidance on evaluation of medicines. V. I. Moscow: Grif i K; 2013 (In Russ.)Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза».Decision of the Council of the Eurasian economic commission, November 3, 2016, No. 85 «On approval of Rules of conducting bioequivalence studies of medicines within the framework of the Eurasian Economic Union» (In Russ.)Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1). EMA. London; 2010.Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1). EMA. London; 2010.Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Реатаз®. Государственный реестр лекарственных средств. Available from: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=0aba4c49-64cd-4b90-95e7-07d4f758f6d6&t=178f2068-1800-407e-85dd-c36b690e56bfReyataz® prescribing information. State register of medicines (In Russ.) Available from: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=0aba4c49-64cd-4b90-95e7-07d4f758f6d6&t=178f2068-1800-407e-85dd-c36b690e56bfПокровский ВВ, Юрин ОГ, Кравченко АВ, Беляева ВВ, Ермак ТН, Канестри ВГ и др. Национальные рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией (клинический протокол). Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2016;(6, Прил.).Pokrovsky VV, Yurin OG, Kravchenko AV, Belyaeva VV, Ermak TN, Kanestri VG, et al. National recommendation on dispensary observation and treatment of person living with HIV (clinical protocol). Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. Aktualnye voprosy = Epidemiology and Infectious Diseases. Current Items. 2016;(6, Suppl.) (In Russ.)Атазанавир. Вопросы из практики. М.: Фонд развития межсекторного социального партнерства; 2011.Atazanavir. Questions of practice. Moscow: The Social Partnership Development Fund; 2011 (In Russ.)Dolin R, Masur H, Saag M, eds. AIDS Therapy. 3rd ed. New York: Elsevier; 2008.Dolin R, Masur H, Saag M, eds. AIDS Therapy. 3rd ed. New York: Elsevier; 2008.Full prescribing information for Reyataz (Revised: September 2016). US FDA. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/021567s040,206352s005lbl.pdfFull prescribing information for Reyataz (Revised: September 2016). US FDA. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/021567s040,206352s005lbl.pdfReyataz. Summary of product characteristics. EMA. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000494/WC500056380.pdfReyataz. Summary of product characteristics. EMA. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000494/WC500056380.pdfGuidance on Atazanavir Sulfate. US FDA. Available from: https:// www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm082565.pdfGuidance on Atazanavir Sulfate. US FDA. Available from: https:// www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm082565.pdfShimpi S. Bioequivalence study recommendation for atazanavir sulfate capsules by US FDA and a contrary view. Open Access Scientific Reports. 2012;1(8):388. https://doi.org/10.4172/scientificreports.388Shimpi S. Bioequivalence study recommendation for atazanavir sulfate capsules by US FDA and a contrary view. Open Access Scientific Reports. 2012;1(8):388. https://doi.org/10.4172/scientificreports.388Бондарева ИБ, Герасимов ВБ, Дрожжин АП, Жердев ВП, Колыванов ГБ, Кондратенко СН и др. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г. Клиническая фармакокинетика. 2005;(1):2–14.Bondareva IB, Gerasimov VB, Drozhzhin AP, Zherdev VP, Kolyvanov GB, Kondratenko SN, et al. Conducting qualitative studies of bioequivalence of drugs. Guidelines of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, August 10, 2004. Klinicheskaya farmakokinetika = Clinical Pharmacokinetics. 2005;(1):2–14 (In Russ.)Atazanavir Mylan: EPAR — Public assessment report (EMA/503216/2016, June 23, 2016). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/004048/WC500220527.pdfAtazanavir Mylan: EPAR — Public assessment report (EMA/503216/2016, June 23, 2016). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/004048/WC500220527.pdfAtazanavir (as Sulfate)/Ritonavir 300mg/100mg Tablets (Mylan Laboratories Ltd), HA507. WHO Public assessment report, Part 6, January 2013. Available from: https://extranet.who.int/prequal/sites/default/files/documents/HA507Part6v1.pdfAtazanavir (as Sulfate)/Ritonavir 300mg/100mg Tablets (Mylan Laboratories Ltd), HA507. WHO Public assessment report, Part 6, January 2013. Available from: https://extranet.who.int/prequal/sites/default/files/documents/HA507Part6v1.pdfBhushan I, Deshmukh A, Chakraborty S, Dixit A, Shetiya P, Kothawade U, et al. Open label, randomized, crossover, single-dose, bioavailability evaluation of Atazanavir/Ritonavir FDC tablets 300 mg/100 mg with that of REYATAZ 300 mg and Norvir 100 mg under fed and fasting conditions. 20th International AIDS Conference. Melbourne, Australia, July 20–25, 2014. Melbourne; 2014. Available from: http://pag.aids2014.org/EPosterHandler.axd?aid=1884Bhushan I, Deshmukh A, Chakraborty S, Dixit A, Shetiya P, Kothawade U, et al. Open label, randomized, crossover, single-dose, bioavailability evaluation of Atazanavir/Ritonavir FDC tablets 300 mg/100 mg with that of REYATAZ 300 mg and Norvir 100 mg under fed and fasting conditions. 20th International AIDS Conference. Melbourne, Australia, July 20–25, 2014. Melbourne; 2014. Available from: http://pag.aids2014.org/EPosterHandler.axd?aid=1884Sevinsky H, Tao X, Wang R, Ravindran P, Sims K, Xu X, et al. A randomized trial in healthy subjects to assess the bioequivalence of an atazanavir/cobicistat fixed-dose combination tablet versus administration as separate agents. Antivir Ther. 2015;20(5):493–500. https:// doi.org/10.3851/IMP2913Sevinsky H, Tao X, Wang R, Ravindran P, Sims K, Xu X, et al. A randomized trial in healthy subjects to assess the bioequivalence of an atazanavir/cobicistat fixed-dose combination tablet versus administration as separate agents. Antivir Ther. 2015;20(5):493–500. https:// doi.org/10.3851/IMP2913Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Норвир®. Государственный реестр лекарственных средств. Available from: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=c1fc79e1-5c2b-4777-8a91-ba473474c0b2&t=221d8480-6641-495f-9a5e-800947ecf611Norvir® prescribing information. State register of medicines (In Russ.) Available from: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=c1fc79e1-5c2b-4777-8a91-ba473474c0b2&t=221d8480-6641-495f-9a5e-800947ecf611Ромодановский ДП, Драницына МА, Горячев ДВ, Ниязов РР, Гавришина ЕВ. Планирование дизайна и оценка результатов исследований биоэквивалентности высоковариабельных препаратов на примере розувастатина. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015;78(6):19–25Romodanovsky DP, Dranitsyna MA, Goryachev DV, Niyazov RR, Gavrishina EV. Design planning and evaluation of bioequivalence results of highly variable preparations based on rosuvastatin. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya = Experimental and Clinical Pharmacology. 2015;78(6):19–25 (In Russ.)Ромодановский ДП, Еременкова ТВ, Драницына МА, Горячев ДВ, Ниязов РР, Гавришина ЕВ, Меркулов ВА. Высоковариабельные лекарственные препараты — особенности исследования биоэквивалентности. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015;(4):5–10.Romodanovsky DP, Eremenkova TV, Dranitsyna MA, Goryachev DV, Niyazov RR, Gavrishina EV, Merkulov VA. Highly variable medicines — specific aspects of bioequivalence studies. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2015;(4):5–10 (in Russ.)Bioavailability and bioequivalence studies submitted in NDAs or INDs — General considerations. US FDA. 2014.Bioavailability and bioequivalence studies submitted in NDAs or INDs — General considerations. US FDA. 2014.Haidar SH, Davit B, Chen ML, Conner D, Lee L, Li QH, et al. Bioequivalence approaches for highly variable drugs and drug products. Pharm Res. 2008;25(1):237–41. https://doi.org/10.1007/s11095-007-9434-xHaidar SH, Davit B, Chen ML, Conner D, Lee L, Li QH, et al. Bioequivalence approaches for highly variable drugs and drug products. Pharm Res. 2008;25(1):237–41. https://doi.org/10.1007/s11095-007-9434-x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.