vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2018-8-1-44-55vedomostiregmed-155Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESРЕГУЛЯТОРНЫЕ И МЕТОДИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЗИРУЮЩИХ СВОЙСТВ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ЭТАПЕ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙREGULATORY AND METHODOLOGICAL ASPECTS OF STUDYING ALLERGENIC PROPERTIES OF NEW MEDICINES AT THE PRECLINICAL STAGEКрышеньК. Л.KryshenK. L.

Крышень Кирилл Леонидович - руководитель отдела токсикологии и микробиологии, кандидат биологических наук.

188663, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245

Kirill L. Kryshen - Head of the Toxicology and Microbiology Department, Candidate of Biological Sciences.

3/245 Zavodskaya street, Kuzmolovsky settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

kryshen.kl@doclinika.ruКательниковаА. Е.KatelnikovaA. E.

Кательникова Анастасия Евгеньевна - руководитель группы иммунобиологических лекарственных препаратов.

188663, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245

Anastasia E. Katelnikova - Head of the Immunobiological Medicines Group.

3/245 Zavodskaya street, Kuzmolovsky settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

МужикянА. А.MuzhikyanA. A.

Мужикян Арман Артушович - руководитель лаборатории гистологии и патоморфологии, кандидат ветеринарных наук.

188663, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245

Аrman А. Muzhikyan - Head of the Histology and Pathomorphology Laboratory. Candidate of Veterinary.

3/245 Zavodskaya street, Kuzmolovsky settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

https://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМ. Н.МаkarovaM. N.

Макарова Марина Николаевна - директор, доктор медицинских наук.

188663, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245

Sciences Marina N. Makarova - Director. Doctor of Medical Sciences.

3/245 Zavodskaya street, Kuzmolovsky settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

МакаровВ. Г.MakarovV. G.

Макаров Валерий Геннадьевич - заместитель директора по науке, доктор медицинских наук, профессор.

188663, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245

Valery G. Makarov - Deputy Director for Science. Doctor of Medical Sciences, Professor.

3/245 Zavodskaya street, Kuzmolovsky settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

Акционерное общество «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ»РоссияJSC Scientific-Production Association «HOME OF PHARMACY»Russian Federation201826032018814455Copyright © Крышень К.Л., Кательникова А.Е., Мужикян А.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г., 20182018Крышень К.Л., Кательникова А.Е., Мужикян А.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г.Kryshen K.L., Katelnikova A.E., Muzhikyan A.A., Маkarova M.N., Makarov V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/155

В связи с текущим переходом национальных требований к регистрации лекарственных средств на требования Евразийского экономического союза (ЕАЭС) вопрос оценки аллергизирующих свойств в рамках доклинических исследований носит дискуссионный характер. В работе рассмотрены механизмы и факторы, влияющие на развитие лекарственной гиперчувствительности, основные требования отечественных и зарубежных нормативных документов. Представлены результаты собственных исследований аллергизирующих свойств ряда препаратов с молекулярной массой действующего вещества более 1000 Да, и менее 1000 Да в стандартных тестах на морских свинках, таких как реакция системной анафилаксии и активной кожной анафилаксии. Анализ полученных данных подтверждает, что количество зарегистрированных случаев положительных реакций для высокомолекулярных соединений (>1000 Да) статистически значимо выше частоты случаев положительных реакций для низкомолекулярных соединений (<1000 Да). В ряде случаев были выявлены ложноположительные результаты. Результаты зарубежных исследований подтверждают отсутствие корреляции экспериментальных данных, полученных в аналогичных тестах на морских свинках, и клинических данных. Таким образом, использование стандартных тестов на морских свинках не дает возможности сделать адекватный прогноз развития аллергических реакций. Отрицательные и положительные результаты теста не следует расценивать как подтверждение потенциального отсутствия или наличия анафилактических реакций в клинической практике.

The assessment of allergic risk at the preclinical stage of drug development has been a debatable issue due to the integration of national requirements for medicines authorisation with those of the Eurasian Economic Union (EAEU). The article summarises mechanisms and factors involved in the development of drug hypersensitivity, as well as the main national and foreign regulatory requirements. It also cites the results of allergic risk assessment studies involving standard guinea pig tests, such as systemic anaphylactic reactions and active cutaneous anaphylaxis, for a number of medicines with the molecular weight of the active substance of more than 1000 Da and less than 1000 Da. Data analysis confirms that the number of positive reactions for high molecular weight compounds (>1000 Da) is significantly higher than the number of positive reactions for low molecular weight compounds (<1000 Da). There were some false-positive results detected. The results of foreign studies confirm the lack of correlation between the experimental data obtained in similar tests in guinea pigs and the clinical data. Thus, standard tests in guinea pigs cannot adequately predict the risk of immediate hypersensitivity reactions to new medicines in clinical practice. Negative or positive results should not be regarded as confirmation of potential absence or presence of anaphylactic reactions in clinical practice.

побочные реакцииаллергияаллергизирующие свойствалекарственные средствадоклинические исследованияadverse reactionsallergyallergenic propertiesmedicinespreclinical trialsReferencesРуководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М: Гриф и К; 2012.Guidance on preclinical evaluation of medicines. Part 1. Moscow: Grif i K; 2012 (In Russ.)Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. 1. М.: Гриф и К; 2013.Guidance on evaluation of medicines. V. I. Moscow: Grif i K; 2013 (In Russ.)ICH M3(R2) Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals M3(R2); 2009.ICH M3(R2) Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals M3(R2); 2009.ГОСТ Р 56701-2015. Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств. М.: Стандартинформ; 2016.State Standard R 56701-2015. Medicinal products for medical use. Guidelines for the planning of preclinical safety studies for the purpose of subsequent clinical trials and registration of drugs. Moscow: Standartinform; 2016 (In Russ.)Сепиашвили РИ, Славянская ТА. Белая книга WAO по аллергии 2011-2012: резюме. М.: Медицина-Здоровье; 2011.Sepiashvili RI, Slavyanskaya TA. WAO White book of Allergy 2011-2012: Resume. Moscow: Meditsina-Zdorovie; 2011 (In Russ.)Елисеева ТИ, Балаболкин ИИ. Аллергические реакции на лекарственные средства: современные представления (обзор). Современные технологии в медицине 2016; 8(1): 159-72.Eliseeva TI, Balabolkin II. Allergic reactions to medicines: modern views (review). Modern Technologies in Medicine 2016; 8(1): 159-72 (In Russ.)Колодийчук ЕВ, Грудина ЕВ, Малашенкова ТЕ. Лекарственная аллергия. Медицинский вестник Северного Кавказа 2007; (2): 70-5.Kolodijchuk EV, Grudina EV, Malashenkova TE. Drug Allergy. The Medical Bulletin of the North Caucasus 2007; (2): 70-5 (In Russ.)Хаитов РМ, Ильина НИ. Аллергология и иммунология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009.Haitov RM, Ilyina NI. Allergology and Immunology: National Guideline. Moscow: GEOTAR-Media; 2009 (In Russ.)Naisbitt DJ, Gordon SF, Pirmohamed M, Park BK. Immunological Principles of Adverse Drug Reactions: the Initiation and Propagation of Immune Responses Elicited by Drug Treatment. Drug Saf 2000; 23(6): 483-507.Naisbitt DJ, Gordon SF, Pirmohamed M, Park BK. Immunological Principles of Adverse Drug Reactions: the Initiation and Propagation of Immune Responses Elicited by Drug Treatment. Drug Saf 2000; 23(6): 483-507.Gell PGH, Coombs RRA. Clinical Aspects of Immunology. Oxford- Edinburg; 1975.Gell PGH, Coombs RRA. Clinical Aspects of Immunology. Oxford- Edinburg; 1975.Schnyder B, Brockow K. Pathogenesis of Drug Allergy - Current Concepts and Recent Insights. Clin Exp Allergy 2015; 45(9): 1376-83.Schnyder B, Brockow K. Pathogenesis of Drug Allergy - Current Concepts and Recent Insights. Clin Exp Allergy 2015; 45(9): 1376-83.Landsteiner K, Jacobs J. Studies on the Sensitization of Animals with Simple Chemical Compounds. J Exp Med 1935; 61(5): 643-56.Landsteiner K, Jacobs J. Studies on the Sensitization of Animals with Simple Chemical Compounds. J Exp Med 1935; 61(5): 643-56.Bugelski PJ. Genetic Aspects of Immune-Mediated Adverse Drug Effects. Nature 2005; (4): 59-69.Bugelski PJ. Genetic Aspects of Immune-Mediated Adverse Drug Effects. Nature 2005; (4): 59-69.Park BK, Coleman JW, Kitteringham NR. Drug Disposition and Drug Hypersensitivity. Biochem Pharmacol. 1987; 36(5): 581-90.Park BK, Coleman JW, Kitteringham NR. Drug Disposition and Drug Hypersensitivity. Biochem Pharmacol. 1987; 36(5): 581-90.Ratajczak HV. Drug-Induced Hypersensitivity. Toxicol Rev. 2004; 23(4): 265-80.Ratajczak HV. Drug-Induced Hypersensitivity. Toxicol Rev. 2004; 23(4): 265-80.Новиков ПД, Новиков ДК. Механизмы аллергии на лекарствагаптены. Иммунопатология, аллергология, инфектология 2000; (4): 48-64.Novikov PD, Novikov DK. Mechanisms of allergy to drugs-haptens. Immunopathology, Allergology, Infectology 2000; (4): 48-64 (In Russ.)Pichler WJ. Delayed Drug Hypersensitivity Reactions. Ann Intern Med. 2003; 139(8): 683-93.Pichler WJ. Delayed Drug Hypersensitivity Reactions. Ann Intern Med. 2003; 139(8): 683-93.ICH S8 Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (СBER); 2006.ICH S8 Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (СBER); 2006.Immunotoxicology Evaluation of Investigational New Drugs. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER); 2002.Immunotoxicology Evaluation of Investigational New Drugs. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER); 2002.Межгосударственный стандарт ГОСТ 32375-2013. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Испытания по оценке кожной сенсибилизации. М.: Стандартинформ; 2014.Interstate Standard GOST 32375-2013. Test methods for the effects of chemical products on the human body. Tests for the evaluation of skin sensitization. Moscow: Standartinform; 2014 (In Russ.)Ацапкина АA, Крышень КЛ, Касторнова АЕ, Макарова МН, Макаров ВГ. Иммунологический статус лабораторных животных при моделировании состояний гиперчувствительности немедленного типа. Международный вестник ветеринарии 2014; (1): 91-9.Atsapkina AА, Kryshen KL, Kastornova AE, Makarova MN, Makarov VG. Immunological status of laboratory animals in the modeling of immediate-type hypersensitivity. International Veterinary Journal 2014; (1): 91-9 (In Russ.)Weigle WO, Cochrane CG, Dixon FJ. Anaphylactogenic Properties of Soluble Antigen-Antibody Complexes in the Guinea Pig and Rabbit. J Immunol. 1960; 85: 469-77.Weigle WO, Cochrane CG, Dixon FJ. Anaphylactogenic Properties of Soluble Antigen-Antibody Complexes in the Guinea Pig and Rabbit. J Immunol. 1960; 85: 469-77.Овчинникова ЕA, Овчинникова ЛK. Спектр безопасности ванкомицина. Качественная клиническая практика 2004; (2): 36-48.Ovchinnikova EA, Ovchinnikova LK. Safety profile of vancomycin. Qualitative Clinical Practice 2004; (2): 36-48 (In Russ.)Jenneck C, Juergens U, Buecheler M, Novak N. Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment of Aspirin Intolerance. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 99(1): 13-21.Jenneck C, Juergens U, Buecheler M, Novak N. Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment of Aspirin Intolerance. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 99(1): 13-21.Chazal I, Verdier F, Virat M, Descotes J. Prediction of Drug-Induced Immediate Hypersensitivity in Guinea Pigs. Toxicol In Vitro 1994; 8(5): 1045-7.Chazal I, Verdier F, Virat M, Descotes J. Prediction of Drug-Induced Immediate Hypersensitivity in Guinea Pigs. Toxicol In Vitro 1994; 8(5): 1045-7.Choquet-Kastylevsky G, Descotes J. Value of Animal Models for Predicting Hypersensitivity Reactions to Medicinal Products. Toxicology 1998; 129(1): 27-35.Choquet-Kastylevsky G, Descotes J. Value of Animal Models for Predicting Hypersensitivity Reactions to Medicinal Products. Toxicology 1998; 129(1): 27-35.Weaver JL, Staten D, Swann J, Armstrong G, Bates M, Hastings KL. Detection of Systemic Hypersensitivity to Drugs Using Standard Guinea Pig Assays. Toxicology 2003; 193(3): 203-17.Weaver JL, Staten D, Swann J, Armstrong G, Bates M, Hastings KL. Detection of Systemic Hypersensitivity to Drugs Using Standard Guinea Pig Assays. Toxicology 2003; 193(3): 203-17.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.