vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/1991-2919-2018-8-1-23-35vedomostiregmed-153Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗРАБОТКИ БИОМЕДИЦИНСКИХ КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВPRECLINICAL AND CLINICAL ASPECTS OF THE DEVELOPMENT OF BIOMEDICAL CELL PRODUCTSТихомироваА. В.TikhomirovaA. V.

Тихомирова Анна Владимировна - ведущий эксперт управления № 1 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, кандидат медицинских наук.

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Anna V. Tikhomirova - Leading Expert of Division No. 1 on Medicinal Products’ Efficacy and Safety of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products, Candidate of Pharmaceutical Sciences.

8/2 Petrovsky boulevard, Moscow 127051

Tikhomirova@expmed.ruГорячевД. В.GoryachevD. V.

Горячев Дмитрий Владимирович - директор Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, доктор медицинских наук.

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Dmitry V. Goryachev - Director of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products. Doctor of Medical Sciences.

8/2 Petrovsky boulevard, Moscow 127051

МеркуловВ. А.MerkulovV. A.

Меркулов Вадим Анатольевич - заместитель генерального директора по экспертизе лекарственных средств, доктор медицинских наук, профессор.

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Vadim A. Merkulov - Deputy General Director for Evaluation of Medicinal Products. Doctor of Medical Sciences, Professor.

8/2 Petrovsky boulevard, Moscow 127051

ЛысиковаИ. В.LysikovaI. V.

Лысикова Ирина Викторовна - начальник управления № 1 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, кандидат медицинских наук.

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Irina V. Lysikova - Head of Division No. 1 on Medicinal Products’ Efficacy and Safety of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products, Candidate of Medical Sciences.

ГубенкоА. И.GubenkoA. I.

Губенко Анна Игоревна - заместитель начальника управления № 1 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, кандидат медицинских наук.

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Anna I. Gubenko - Deputy Head of Division No. 1 on Medicinal Products’ Efficacy and Safety of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products, Candidate of Medical Sciences.

8/2 Petrovsky boulevard, Moscow 127051

ЗебревА. И.ZebrevA. I.

Зебрев Александр Иванович - главный эксперт управления № 1 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, кандидат медицинских наук.

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Aleksandr I. Zebrev - Chief Expert of Division No. 1 on Medicinal Products’ Efficacy and Safety of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products, Candidate of Medical Sciences.

8/2 Petrovsky boulevard, Moscow 127051

СоловьеваА. П.SolovievaА. P.

Соловьева Анна Петровна - главный эксперт управления № 2 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств.

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Anna P. Solovieva - Chief Expert of Division No. 2 on Medicinal Products’ Efficacy and Safety of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products.

8/2 Petrovsky boulevard, Moscow 127051

РомодановскийД. П.RomodanovskyD. P.

Ромодановский Дмитрий Павлович - главный эксперт управления № 1 по эффективности и безопасности лекарственных средств Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, кандидат медицинских наук.

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Dmitry P. Romodanovsky - Chief Expert of Division No. 1 on Medicinal Products’ Efficacy and Safety of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products, Candidate of Medical Sciences.

8/2 Petrovsky boulevard, Moscow 127051

МельниковаЕ. В.MelnikovaE. V.

Мельникова Екатерина Валерьевна - главный эксперт лаборатории биомедицинских клеточных продуктов Испытательного центра экспертизы качества лекарственных средств, кандидат биологических наук.

127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

Ekaterina V. Melnikova - Chief Expert of the Laboratory of Biomedical Cell Products of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal Products’ Quality, Candidate of Biological Sciences.

8/2 Petrovsky boulevard, Moscow 127051

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation201826032018812335Copyright © Тихомирова А.В., Горячев Д.В., Меркулов В.А., Лысикова И.В., Губенко А.И., Зебрев А.И., Соловьева А.П., Ромодановский Д.П., Мельникова Е.В., 20182018Тихомирова А.В., Горячев Д.В., Меркулов В.А., Лысикова И.В., Губенко А.И., Зебрев А.И., Соловьева А.П., Ромодановский Д.П., Мельникова Е.В.Tikhomirova A.V., Goryachev D.V., Merkulov V.A., Lysikova I.V., Gubenko A.I., Zebrev A.I., Solovieva А.P., Romodanovsky D.P., Melnikova E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/153

Проведен обзор данных литературы, посвященных разработке и внедрению в клиническую практику биомедицинских клеточных продуктов (БМКП) — нового класса препаратов, реализация и применение которых возможны при условии подробного изучения их специфической активности и безопасности на этапе экспериментальных исследований. Представлена характеристика основных типов БМКП, разрешенных в Российской Федерации, особенности их состава и практического применения. Проанализированы основные этапы проведения доклинических исследований БМКП (требования к моделям животных, исследование общей токсичности, иммуногенности, онкогенности, туморогенности и др.), не включающие оценку качества препарата. Рассмотрены требования, предъявляемые к клиническому этапу разработки БМКП. Отмечено, что для обоснования выбора клинически значимых конечных точек оценки эффективности и безопасности БМКП могут применяться данные соответствующих доклинических исследований препаратов, а также накопленный опыт клинического применения для изучаемой патологии.

The article reviews literature data on development and clinical use of biomedical cell products (BCPs) — a new class of medicines which could be approved for distribution and use only after their specific activity and safety have been thoroughly examined at the stage of experimental research. The article describes main characteristics of BCPs approved in the Russian Federation, as well as specific aspects of their formulation and use. It analyses the main stages of preclinical studies (requirements for animal models, testing of general toxicity, immunogenicity, oncogenicity, tumorigenicity, etc.) that do not cover medicine quality evaluation. The article also dwells upon requirements for the clinical stage of BCPs development. It was shown that the choice of clinically relevant efficacy and safety endpoints could be substantiated by respective preclinical data and accumulated experience of the clinical use of medicines for a particular condition.

биомедицинский клеточный продуктклеточная линиядоклинические исследованияклинические исследованияспецифический механизм действияэффективность и безопасностьbiomedical cell productcell linepreclinical studiesclinical trialsspecific mechanism of actionefficacy and safetyReferencesCommittee for Advanced Therapies (CAT). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000266.jspCommittee for Advanced Therapies (CAT). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000266.jspHuman cells, tissues, and cellular and tissue-based products. 21CFR1271. U.S. Departament of Health and Human Services. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=1271&showFR=1Human cells, tissues, and cellular and tissue-based products. 21CFR1271. U.S. Departament of Health and Human Services. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=1271&showFR=1Guideline on human cell-based medicinal products. London, 21 May 2008 (EMEA/CHMP/410869/2006). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003894.pdfGuideline on human cell-based medicinal products. London, 21 May 2008 (EMEA/CHMP/410869/2006). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003894.pdfGuidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products. Federal register. Available from: http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/UCM376521.pdfGuidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products. Federal register. Available from: http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/UCM376521.pdfСупотницкий МВ, Елапов АА, Борисевич ИВ, Климов ВИ, Лебединская ЕВ, Миронов АН и др. Перспективные методические подходы к доклиническому исследованию биомедицинских клеточных продуктов и возможные показатели их качества. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение 2015; (1): 36-44.Supotnitsky MV, Elapov AA, Borisevich IV, Klimov VI, Lebedinskaya EV, Mironov AN, et al. Promising methodological approaches to preclinical studies of biomedical cell-based products and their possible quality characteristics. Biopreparations. Prevention, diagnosis, treatment 2015; (1): 36-44 (In Russ.)Reflection paper on classification of advanced therapy medicinal products. 21 May 2015 (EMA/CAT/600280/2010). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/06/WC500187744.pdfReflection paper on classification of advanced therapy medicinal products. 21 May 2015 (EMA/CAT/600280/2010). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/06/WC500187744.pdfCommission regulation (EC) No 668/2009 of 24 July 2009. Official Journal of the European Union. Available from: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2009_668/reg_2009_668_en.pdfCommission regulation (EC) No 668/2009 of 24 July 2009. Official Journal of the European Union. Available from: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2009_668/reg_2009_668_en.pdfGuideline on the minimum quality and non-clinical data for certification of advanced therapy medicinal products. 15 October 2010 (EMA/CAT/486831/2008/corr). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070031.pdfGuideline on the minimum quality and non-clinical data for certification of advanced therapy medicinal products. 15 October 2010 (EMA/CAT/486831/2008/corr). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070031.pdfRegulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council. Official Journal of the European Union. Available from: http://www.biosafety.be/PDF/1394_2007_EN.pdfRegulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council. Official Journal of the European Union. Available from: http://www.biosafety.be/PDF/1394_2007_EN.pdfReflection paper on in-vitro cultured chondrocyte containing products for cartilage repair of the knee. London, 08 April 2010 (EMA/CAT/CPWP/568181/2009). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/05/WC500090887.pdfReflection paper on in-vitro cultured chondrocyte containing products for cartilage repair of the knee. London, 08 April 2010 (EMA/CAT/CPWP/568181/2009). European Medicines Agency. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/05/WC500090887.pdfEuropean Medicines Agency. Assessment report. Holoclar. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/002450/WC500183405.pdfEuropean Medicines Agency. Assessment report. Holoclar. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/002450/WC500183405.pdfCellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Commit Rel Links. U.S. Departament of Health and Human Services. Available from: https://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/BloodVaccinesandOtherBiologics/CellularTissueandGeneTherapiesAdvisoryCommittee/default.htmCellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Commit Rel Links. U.S. Departament of Health and Human Services. Available from: https://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/BloodVaccinesandOtherBiologics/CellularTissueandGeneTherapiesAdvisoryCommittee/default.htmПятигорская НВ, Тулина МА, Аладышева ЖИ, Береговых ВВ. Международные подходы к регулированию препаратов клеточной терапии. Вестник Российской академии медицинских наук 2013; 68(8): 4-8.Pyatigorskaya NV, Tulina MA, Aladysheva ZhI, Beregovykh VV. International approaches to the regulation of cell therapy products. Annals of the Russian academy of medical sciences 2013; 68(8): 4-8 (In Russ.)Ткачук ВА. Методические рекомендации по проведению доклинических исследований биомедицинских клеточных продуктов. М.: МГУ им. Ломоносова; 2017.Tkachuk VA. Methodical recommendations for conducting preclinical studies of biomedical cellular products. Moscow: Lomonosov Moscow State University; 2017 (In Russ.)Мельникова ЕВ, Меркулова ОВ, Чапленко АА, Меркулов ВА. Дизайн доклинических исследований БМКП: особенности, ключевые принципы и требования. Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение 2017; 17(3): 133-44.Melnikova EV, Merkulova OV, Chaplenko AA, Merkulov VA. Design of preclinical studies of biomedical cell products: characteristics, key principles and requirements. Biopreparations. Prevention, diagnosis, treatment 2017; 17(3): 133-44 (In Russ.)Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 22 сентября 2017 г. № 669н «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики биомедицинских клеточных продуктов». Available from: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_282104Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of 22.09.2017, No 669n «On approval of the rules of good practice for working with biomedical cellular products» (in Russ.) Available from: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_282104Lewis AM Jr. Regulatory implications of neoplastic cell substrate tumorigenicity. U.S. Food and Drug Administration 2005; 31. Available from: http://slideplayer.com/slide/5673889Lewis AM Jr. Regulatory implications of neoplastic cell substrate tumorigenicity. U.S. Food and Drug Administration 2005; 31. Available from: http://slideplayer.com/slide/5673889Clinical Trials. gov. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/homeClinical Trials. gov. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/homeФедеральный закон Российской Федерации от 23 июня 2016 г. № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах». Available from: https://rg.ru/2016/06/28/produkti-dok.htmlFederal Law of the Russian Federation of 23.06.2016, No. 180-FZ «On Biomedical Cell Products» (In Russ.) Available from: https://rg.ru/2016/06/28/produkti-dok.htmlПостановление Правительства РФ № 1015 от 25 августа 2017 г. «Об утверждении Правил аккредитации медицинских организаций на право проведения клинических исследований биомедицинских клеточных продуктов». Available from: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71654384Resolution of the Government of the Russian Federation of 25.08.2017, No. 1015 «On the Approval of the Rules for the Accreditation of Medical Organizations for the Right to Conduct Clinical Studies of Biomedical Cell Products» (In Russ.) Available from: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71654384

The authors declare that there are no conflicts of interest present.