Проведены информационно-аналитические исследования возможных схем синтеза фармацевтической субстанции бисопролола фумарат, различающихся количеством стадий и исходными продуктами, в зависимости от которых основными идентифицированными примесями являются примеси A, E и G, в соответствии с монографией Европейской фармакопеи. Проведены сравнительный анализ методик, включенных в действующую нормативную документацию, монографии Европейской фармакопеи и Фармакопеи США, а также сопоставление результатов сравнительных экспериментальных исследований. Отмечено, что при воспроизведении методики определения содержания родственных примесей монографии «Бисопролола фумарат» Европейской фармакопеи наблюдалось четкое разделение основного пика (бисопролола) с пиками примесей A, E, G, в то время как при выполнении всех требований теста пригодности хроматографической системы монографии Фармакопеи США не достигалось полного разделения пиков бисопролола и примесей. Изучена возможность применения стандартного образца пропранолола гидрохлорида для оценки разрешающей способности системы. Выбраны условия определения родственных примесей в бисопролола фумарате, подобраны хроматографические колонки, предложены критерии пригодности хроматографической системы, в том числе определение разрешения между пиками бисопролола и пропранолола, установлены нормы содержания примесей.
The article summarizes the results of information analysis of bisoprolol fumarate synthesis methods which differ in the number of stages and in raw materials used, and are associated with the major identified impurities A, E and G, according to the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.). The authors performed a comparative analysis of the test procedures described in manufacturers’ quality standards, Ph. Eur. and United States Pharmacopoeia (USP) and analyzed the results of comparative experimental studies. It was shown that the implementation of the Ph. Eur. test method for related impurities according to «Bisoprolol fumarate» monograph demonstrated a high resolution between the main peak (of bisoprolol) and those of impurities A, E and G. Whereas the performance of the chromatographic system suitability testing according to the USP monograph failed to produce complete resolution between the peaks of bisoprolol and the impurities. The authors investigated the possibility of using a propranolol hydrochloride reference standard to assess the system resolution. The authors identified the conditions for determination of related substances in bisoprolol fumarate, selected chromatographic columns, proposed chromatographic system suitability criteria, including resolution between the peaks of bisoprolol and propranolol, and established limits for impurities.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.