vedomostiregmedРегуляторные исследования и экспертиза лекарственных средствRegulatory Research and Medicine Evaluation3034-30623034-3453Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)vedomostiregmed-104Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКОЕ И КЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВPRECLINICAL AND CLINICAL STUDY OF MEDICINESВозможности применения адаптивного дизайна в клинических исследованиях препаратов «next-in-class»Possibilities of adaptive design implementation in clinical trials of next-in-class drugsВостоковаН. В.VostokovaN. V.noemail@neicon.ruТрахтенбергЮ. А.TrakhtenbergYu. A.noemail@neicon.ruСмолярчукЕ. А.SmolyarchukE. A.noemail@neicon.ruСвистуновА. А.SvistunovA. A.noemail@neicon.ruООО «ИФАРМА», Москва; Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. СеченоваРоссияIPHARMA LLC, Moscow, Russia; I. M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian FederationООО «ИФАРМА», МоскваРоссияIPHARMA LLC, Moscow, RussiaRussian FederationПервый Московский государственный медицинский университет им. И. М. СеченоваРоссияI. M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian Federation201613022018043641Copyright © Востокова Н.В., Трахтенберг Ю.А., Смолярчук Е.А., Свистунов А.А., 20182018Востокова Н.В., Трахтенберг Ю.А., Смолярчук Е.А., Свистунов А.А.Vostokova N.V., Trakhtenberg Y.A., Smolyarchuk E.A., Svistunov A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/104

Изучена возможность оптимизации методологии клинических исследований лекарственных препаратов «next-in-class» путем внедрения адаптивного дизайна. Препараты «next-in-class» - это оригинальные защищенные патентом препараты, действующие на известные биомишени и по структуре и механизму действия напоминающие уже существующие успешно зарекомендовавшие себя препараты. Результаты клинических исследований II-III фазы представлены на примере трех лекарственных препаратов различных фармакологических классов: ингибитор ДПП-4 (сахарный диабет 2 типа), ингибитор Ха фактора (профилактика ВТЭ) и ННИОТ (ВИЧ-инфекция). В исследованиях был применен адаптивный «бесшовный» двухэтапный дизайн. Во всех исследованиях тестировалась гипотеза неуступающей эффективности (non-inferiority) по сравнению с препаратами стандартной терапии. Благодаря применению адаптивного дизайна для ингибитора ДПП-4 в рамках одного исследования последовательно изучены эффективность и безопасность двух режимов лечения (моно- и комбинированная терапии); для ингибитора Ха фактора и ННИОТ на первом этапе исследования подобрана оптимальная доза, а на втором - оценены ее эффективность и безопасность. Для всех исследуемых препаратов была успешно доказана неуступающая эффективность по сравнению с существующими стандартами терапии. Путем внедрения адаптивного дизайна оптимизирована программа клинических исследований препаратов «next-in-class».

The article investigates the possibility of streamlining the methodology of clinical studies of next-in-class drugs by implementing an adaptive design. Next-in-class drugs are original drugs with known biological targets, similar in structure and mode of action to already existing well-established innovative products. The results of phase II-III clinical trials are illustrated by three investigational products of different pharmacological classes, including a DPP-4 inhibitor (Diabetes mellitus type 2), factor Xa inhibitor (VTE prevention in orthopedic surgery), and NNRTI (HIV). A two-stage «seamless» adaptive design was developed for the clinical trials. In all the three studies the non-inferiority hypothesis was tested versus the standards of care. The adaptive design in DPP-4 inhibitor study made it possible to assess the efficacy and safety of two consecutive treatment regiments (mono- and combination therapy). The optimal doses for factor Xa inhibitor and NNRTI were selected at Stage 1, and their efficacy and safety were tested at Stage 2. The non-inferiority vs. standards of care was successfully demonstrated for all investigational products. The introduction of the adaptive design resulted in the optimization of the clinical programs of the next-in-class drugs.

адаптивный дизайнлекарственные препаратыпрепараты «next-in-class»гипотеза неуступающей эффективности (non-inferiority)клинические исследования II-III фазыadaptive designdrugsnext-in-class drugsnon-inferiority hypothesisphase II-III clinical trialsReferencesПостановление Правительства Российской Федерации от 17.02.2011 г. № 91 «О федеральной целевой программе «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».Decree of the Government of the Russian Federation, 17.02.2011, ¹ 91 «On the federal target program «Development of the Pharmaceutical and Medical Industry of the Russian Federation for the period up to 2020 and beyond» (in Russian).Постановление Правительства Российской Федерации от 30.12.2015 г. № 1503 «Об утверждении Правил предоставления субсидий из федерального бюджета российским организациям на возмещение части затрат на реализацию проектов по разработке схожих по фармакотерапевтическому действию и улучшенных аналогов инновационных лекарственных препаратов».Decree of the Government of the Russian Federation, 30.12.2015, ¹ 1503 «On approval of rules for granting subsidies from the federal budget of the Russian organizations for reimbursement of expenses for implementation of development projects similar in pharmaceuticals and improved analogues of innovative medicines» (in Russian).Gagne JJ, Choudhry NK. How many «me-too» drugs is too many? JAMA 2011; 305(7): 711-2.Gagne JJ, Choudhry NK. How many «me-too» drugs is too many? JAMA 2011; 305(7): 711–2.Heike Fell, Adaptive Design Clinical Trials, Master of Drug Regulatory Affairs. Bonn; 2014.Heike Fell, Adaptive Design Clinical Trials, Master of Drug Regulatory Affairs. Bonn; 2014.Guidance for Industry Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics, Draft Guidance, U. S. Department of Health and Human Services FDA, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), February 2010. P. 1-50.Guidance for Industry Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics, Draft Guidance, U. S. Department of Health and Human Services FDA, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), February 2010. P. 1–50.Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design. London, 18 October 2007 (Doc. Ref. CHMP/EWP/2459/02).Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design. London, 18 October 2007 (Doc. Ref. CHMP/EWP/2459/02).Food and Drug Administration. Innovative/stagnation: Challenge and opportunity in the critical path to new medical products. FDA report 2004. Available from: http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/whitepaper.html.Food and Drug Administration. Innovative/stagnation: Challenge and opportunity in the critical path to new medical products. FDA report 2004. Available from: http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/whitepaper.html.Галстян КО, Недосугова ЛВ, Петунина НА, Трахтенберг ЮА, Востокова НВ, Караваева ОВ и др. Первый отечественный ингибитор ДПП-4 госоглиптин в сравнении с вилдаглиптином при лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет 2016; 19(1): 89-96.Galstyan KO, Nedosugova LV, Petunina NA, Trakhtenberg YuA., Vostokova NV, Karavaeva OV, et al. Comparison of the novel Russian DPP-4 inhibitor gosogliptin with vildagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus. Saharny diabet 2016; 19(1): 89–96 (in Russian).Замятин МН, Востокова НВ, Трахтенберг ЮА, Кривонос НВ, Стойко ЮМ, Загреков ВИ. и др. Тиарексабан - новый российский антикоагулянт группы ингибиторов фактора Xa. Тромбоз, гемостаз и реология 2015; 4(64): 36-44.Zamyatin MN, Vostokova NV, Trakhtenberg YuA, Krivonos NV, Stoyko YuM, Zagrekov VI, et al. New national anticoagulant Tiarexaban — inhibitor of Xa factor. Tromboz, gemostaz i reologiya 2015; 4(64): 36–44 (in Russian).Кравченко АВ, Орлова-Морозова ЕА, Шимонова ТЕ, Козырев ОА, Нагимова ФИ, Бычко ВВ и др. Эффективность и безопасность нового отечественного ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ (VM-1500, элпивирин) в составе схемы антиретровирусной терапии. Эпидемиология и инфекционные болезни 2015; (5): 58-64.Kravchenko AV, Orlova-Morozova EA, Shimonova TE, Kozyrev OA, Nagimova FI, Bychko VV, et al. The efficacy and safety of a new russian HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (VM-1500, Elpivirine) as a component in an antiretroviral therapy regimen. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni 2015; (5): 58–64 (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.