Современная фармацевтическая отрасль стоит на пороге «цифрового ренессанса», где искусственный интеллект (ИИ) и наука дополняют друг друга. Применение биоинформатики, машинного обучения и ИИ открывает новые возможности для оптимизации всех этапов жизненного цикла лекарственных средств и сокращения временных и финансовых затрат на разработку лекарственного препарата. Значительный вклад в разработку инновационных медицинских продуктов вносит сотрудничество с академическими учреждениями, которые аккумулируют всю инфраструктуру фундаментальных исследований, что способствует сокращению сроков исследований и разработки лекарственных средств. В рамках выбора направления поиска биологических мишеней, на которые будет направлено воздействие медицинского продукта, немаловажно следовать вектору национальных проектов, который нацелен на развитие технологического суверенитета в производстве лекарственных средств, биомедицинских клеточных продуктов, продуктов тканевой инженерии и медицинских изделий. Данная публикация представляет собой парное интервью руководителей фармкомпаний: Людмилы Ивановны Щербаковой, президента группы компаний «Велфарм-Групп», и Петра Петровича Родионова, генерального директора ООО «Герофарм», в котором исследуются ключевые технологические тренды, формирующие современный ландшафт отрасли, и рассматриваются текущие тенденции и перспективы фармацевтических разработок, в том числе с применением ИИ.

ВВЕДЕНИЕ. Применение металлоорганических каркасов (МОК) в качестве систем доставки лекарственных препаратов представляет собой перспективное направление исследований в первую очередь благодаря возможности осуществлять таргетную доставку. За последние несколько лет появилось множество работ, связанных с разработкой новых материалов — носителей лекарственных средств, интеллектуальные права на которые закреплены путем получения патентов на изобретения.

ЦЕЛЬ. Анализ мировых практик применения металлоорганических каркасов в качестве экспериментальных систем доставки лекарств для оценки возможности их использования в индустрии, а также определения степени готовности технологий в данной области для практического применения.

ОБСУЖДЕНИЕ. Проведен патентный поиск по системам доставки лекарственных средств на базе МОК. В результате поиска сформирована патентная коллекция — 890 патентов. Дальнейшее исследование построено на анализе части коллекции, которую составляют действующие патенты — 442. Представлена география патентования и выявлены наиболее активные правообладатели. Перечислены лекарственные средства, загружаемые в МОК. Подробно проанализировано направление загрузки противоопухолевых агентов, в том числе приведены примеры комбинированной терапии. Отдельно представлены примеры загрузки пролекарств и биоактивных молекул.

ВЫВОДЫ. Количественный анализ патентов на изобретения, в основном принадлежащих образовательным организациям, указывает на отсутствие значимого коммерческого интереса к этой области. Основными факторами, сдерживающими развитие этого направления, являются токсичность материалов, проблемы биосовместимости и эффективности загрузки, а также необходимость проведения клинических исследований для подтверждения безопасности и результативности МОК как систем доставки лекарств.

ВВЕДЕНИЕ. Фосфодиэстеразы (ФДЭ) — ферменты, регулирующие внутриклеточный сигналинг путем гидролиза циклических нуклеотидов. Коммерческий успех селективных ингибиторов ФДЭ5 при эректильной дисфункции и ФДЭ4 при респираторных и кожных заболеваниях привлек пристальное внимание фармацевтических компаний и к другим ФДЭ. Отдельного внимания заслуживает ФДЭ10А — перспективная мишень в психофармакологии, для которой характерна экспрессия в среднеразмерных шипиковых нейронах (MSNs) полосатого тела.

ЦЕЛЬ. Анализ существующих доклинических и клинических данных о применении ингибиторов ФДЭ10А и оценка возможных трудностей, возникающих при разработке лекарственных препаратов данного класса в нейропсихофармакологии.

ОБСУЖДЕНИЕ. Результаты доклинических исследований ингибиторов ФДЭ10А, повышающих уровень аденозин-3’,5’-циклофосфата (цАМФ) и гуанозин-3’,5’-циклофосфата (цГМФ) в MSNs, продемонстрировали, что фармакологические агенты данной группы обладают антипсихотическим и противопаркинсоническим, а также прокогнитивным действием. Несмотря на многообещающие результаты доклинических испытаний, клинические исследования ингибиторов ФДЭ10А не достигли успеха. В обзоре проанализированы возможные причины этих неудач, включая недостаточное понимание функции стриатальных ФДЭ в норме и патологии, потенциальное развитие толерантности к некоторым из эффектов, сложное взаимодействие внутриклеточных сигнальных путей цАМФ и цГМФ, а также особенности функционирования кортико-стриато-таламо-кортикальных путей.

ВЫВОДЫ. Для полного раскрытия терапевтического потенциала ингибиторов ФДЭ10А необходимы дальнейшие исследования, направленные на более детальное изучение механизма действия ФДЭ, активности MSNs и кортико-стриато-таламо-кортикальных путей. Новые данные на всех этих трех уровнях изучения (субклеточный, клеточный и системный) позволят создать условия для дальнейшей разработки ингибиторов ФДЭ10А.

ВВЕДЕНИЕ. Проектирование качества (Quality-by-Design, QbD) — систематизированный подход к разработке, начинающийся с заранее сформулированных целей и делающий упор на понимание препарата и процесса, а также контроль процесса, основанный на строгих научных принципах и управлении рисками для качества, позволяющий получить продукт с заданными характеристиками и должными параметрами качества. На данный момент отсутствуют рекомендации по применению QbD к процессам разработки отдельных лекарственных форм.

ЦЕЛЬ. Оценить возможность выполнения работ с применением QbD на лабораторном этапе фармацевтической разработки для твердых лекарственных форм на примере таблеток для перорального применения и предложить их алгоритм.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Нормативные документы Международного совета по гармонизации (International Council for Harmonisation, ICH), Евразийской экономической комиссии, Государственная фармакопея Российской Федерации, научные публикации, руководства по фармацевтической разработке лекарственных препаратов, находящиеся в открытом доступе (в том числе по данным электронных баз PubMed, Web of Science, eLIBRARY.RU, Google Scholar) были проанализированы с применением общенаучных методов, включая сравнительный и логический анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Для формирования целевого профиля качества лекарственного препарата и выбора состава таблетки необходимо всестороннее изучение свойств активной фармацевтической субстанции, а также оценка ее совместимости со вспомогательными веществами. На лабораторном этапе фармацевтической разработки необходим предварительный выбор состава лекарственного препарата и его оптимизация с параллельной оценкой возможных рисков, что позволяет определить предварительные критические показатели качества, критические параметры процесса и критические параметры материалов. Предложен алгоритм использования QbD на лабораторном этапе фармацевтической разработки для лекарственной формы «таблетки».

ВЫВОДЫ. Внедрение на лабораторном этапе разработанного алгоритма работы, включающего элементы QbD, позволит повысить эффективность фармацевтической разработки в целом.

ВВЕДЕНИЕ. Традиционная технология наслаивания компонентов на сахарную крупку, использующаяся при получении лекарственных препаратов в форме драже, имеет ряд недостатков: она трудоемка, включает стадии, сопряженные с контактом с жидкостью и воздействием высоких температур, что снижает стабильность и эффективность лекарственных препаратов.

ЦЕЛЬ. Разработка альтернативной дражированию технологии получения шарообразных таблеток-ядер, покрытых оболочкой, на примере поливитаминного препарата.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В качестве действующих веществ использовались: ретинола ацетат, аскорбиновая кислота, тиамина гидрохлорид, рибофлавин. В качестве вспомогательных веществ использовали наполнители (глюкоза, сорбит, изомальт, микрокристаллическая целлюлоза), скользящие вещества (тальк), антифрикционные вещества (магния стеарат), компоненты оболочек (гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид) и др. Таблеточные массы получали путем смешивания навесок действующих и вспомогательных веществ в смесителе для порошкообразных материалов. Для определения массы отдельных таблеток-ядер или таблеток использовали весы лабораторные SHIMADZU UW220H, прочности таблеток и драже на раздавливание — тестер прочности Erweka TBH 125. Количественное определение водорастворимых витаминов проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) по методикам количественного определения драже «Ревит» ОАО «Уралбиофарм». Оценена трудоемкость (затраты времени постадийно в расчете на одну упаковку № 100) и эффективность (технологический выход) альтернативных технологий получения комплексных витаминных препаратов.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Предложена технология получения шарообразных таблеток-ядер методом прямого прессования пуансонами 7,0 мм с искривлением поверхности с радиусом 4,0 мм и последующего покрытия оболочкой в качестве альтернативы традиционному дражированию (последовательному наслаиванию компонентов на сахарную крупку). Проведенные опытно-промышленные испытания показали устойчивую работу оборудования и соответствующие требованиям нормативных документов характеристики таблеток-ядер и готового продукта. Показана возможность получения шарообразных таблеток-ядер массой 0,27±0,01 г с истираемостью 0,6±0,1%, распадаемостью 4,3±1,2 мин, прочностью на раздавливание 48,2±7,4Н для последующего покрытия оболочкой с целью получения готового продукта, не отличимого по внешнему виду от драже. Установлен выход готовой продукции 87,14% для таблеток-ядер, покрытых дражированной оболочкой, и 91,07% для таблеток-ядер, покрытых суспензионной оболочкой. Отмечено снижение трудоемкости процесса в 1,8 раза по сравнению с традиционной технологией наслаивания. Показана стабильность таблеток-ядер, покрытых оболочкой, в течение 12 месяцев, отмечена большая стабильность витаминов в составе таблеток-ядер, покрытых суспензионной и дражированной оболочкой, в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в сравнении с драже.

ВЫВОДЫ. Предложенная взамен традиционного дражирования технология получения шарообразных таблеток-ядер путем их прямого прессования с последующим нанесением оболочек позволит повысить эффективность производства, стабильность активных компонентов при хранении, а также снизить длительность и трудозатратность производственного процесса. Данная технология может быть рекомендована для внедрения в промышленное производство на предприятиях, выпускающих лекарственные препараты в форме драже.

ВВЕДЕНИЕ. Сиропы являются важной лекарственной формой (ЛФ), применяющейся в том числе в педиатрической практике (на январь 2024 года в Российской Федерации зарегистрировано 212 лекарственных препаратов в форме сиропов). Эффективность, безопасность и качество этой ЛФ определяются составом лекарственного препарата (ЛП), в том числе вспомогательными веществами (ВВ).

ЦЕЛЬ. Анализ и систематизация данных о роли и безопасности вспомогательных веществ в составе лекарственной формы «сиропы», зарегистрированных в государственном реестре лекарственных средств Российской Федерации.

ОБСУЖДЕНИЕ. Рассмотрены основные группы ВВ, содержащихся в сиропах: подсластители, консерванты, растворители, загустители, модификаторы pH и буферные агенты, антиоксиданты и красители. Наиболее часто использующейся группой ВВ являются подсластители: сахароза (66,51%), сорбитол (29,25%), сахарин натрия (10,85%). Сахароза способствует развитию кариеса, а также противопоказана пациентам с сахарным диабетом и ожирением; сорбитол может вызывать желудочно-кишечные расстройства. Данные по безопасности искусственных подсластителей при длительном применении противоречивы, их выбор должен быть обоснован. Среди консервантов наиболее часто встречаются парабены: метилпарабен (31,60%) и пропилпарабен (20,28%). Пропилпарабен обладает потенциальной эстрогенной активностью, в связи с чем предпочтителен выбор метилпарабена. Растворители и сорастворители представлены водой, глицеролом (25,94%), этанолом (24,53%), пропиленгликолем (20,75%). Этанол и пропиленгликоль могут вызывать тяжелые нарушения со стороны центральной нервной системы. Наиболее часто используемым загустителем является гиэтеллоза (5,19%). Производные целлюлозы признаны безопасными, но их избыточное потребление может вызывать слабительный эффект. В качестве красителя наиболее часто применяется желтый «Солнечный закат» (7,54%). Данные по безопасности многих красителей недостаточны, что подчеркивает необходимость обоснованного подхода к их выбору.

ВЫВОДЫ. На основании анализа инструкций по медицинскому применению сиропов, зарегистрированных в ГРЛС, систематизированы данные о роли, безопасности и допустимых количествах ВВ в сиропах. Дана классификация и рассчитана частота встречаемости ВВ, входящих в состав сиропов. На основе выявленных данных предложено пересмотреть существующие подходы к выбору ВВ в сиропах, чтобы минимизировать потенциальные риски и повысить безопасность ЛП.

ВВЕДЕНИЕ. Природный многокомпонентный антибиотик полимиксин В в виде сульфата применяют для лечения инфекций, вызванных полирезистентными грам­отрицательными микроорганизмами. Согласно фармакопейным требованиям в препаратах полимиксина В нормируют суммарное содержание компонентов В1, В2, В3 и В1-I, а также индивидуальное содержание В3 и В1-I. Токсичность отдельных компонентов полимиксина В различается, поэтому разработка индивидуальных норм позволит регулировать содержание компонентов, характеризующихся максимальной нефротоксичностью. Подходом к решению этой задачи является анализ компонентного состава различных образцов полимиксина В. Результаты такого анализа, полученные с использованием часто применяемого метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) не всегда корректны из-за отсутствия стандартных образцов отдельных компонентов полимиксина В.

ЦЕЛЬ. Оценка возможности количественного определения компонентов В1, В2, В3, B1-I в препаратах полимиксина В методом ЯМР-спектроскопии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Объекты исследования — стандартный образец полимиксина В сульфата и лекарственные препараты полимиксина В различных производителей. Измерения проводили на ЯМР-спектрометре Agilent DD2 NMR System 600. Измерения референтным методом проводили по фармакопейной методике, используя ВЭЖХ-хроматограф Agilent 1200.

РЕЗУЛЬТАТЫ. В спектре 13С выявлены характеристические сигналы, присущие каждому из полимиксинов В1, В2, В3 и B1-I. Мольную долю каждого из полимиксинов В1, В2, В3, B1-I определяли методом внутренней нормализации интегральных интенсивностей их характеристических сигналов. Результаты измерения содержания нормируемых компонентов в образцах полимиксина В методами ЯМР и ВЭЖХ практически совпадают с учетом доверительных интервалов.

ВЫВОДЫ. Показана возможность использования метода 13С ЯМР-спектроскопии для идентификации основных компонентов полимиксина В и определения их количественного содержания в препаратах полимиксина В сульфата без использования стандартных образцов.

ВВЕДЕНИЕ. Средняя смертельная доза (LD₅₀) и минимальная смертельная доза (LD₁₀) — важные характеристики безопасности лекарственных средств. В случаях, когда фармакопейным пробит-методом (ФМ) невозможно рассчитать значение LD₁₀ (результат расчета заведомо ниже истинного), оправдано использование других численных методов расчета.

ЦЕЛЬ. Оценка возможности использования скрипта программной среды «R» для вычисления LD₅₀ и LD₁₀ лекарственных средств.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведено сравнение результатов определения LD₅₀ и LD₁₀ с помощью ФМ (электронные таблицы) и модифицированного варианта скрипта (МВС) программной среды «R». С помощью функции lm() (регрессионный анализ) проанализированы графики взаимозависимостей значений LD₅₀ и LD₁₀, определенных разными методами.

РЕЗУЛЬТАТЫ. С целью упрощения использования в ранее разработанный (S. Young) скрипт для вычисления LD₅₀ внесены изменения и дополнения. В результате модификации уменьшено количество исходных данных, необходимых для расчета, добавлена возможность вычисления значения LD₁₀ и повышена наглядность отображения результатов вычислений. Обоснована необходимость уменьшения шага функции seq() при расчете с использованием МВС в случае вывода как результата ломаной формы кривой смертности. Показано, что значения LD₅₀, рассчитанные с применением МВС, находятся внутри доверительных границ значений, полученных пробит-методом (доверительная вероятность P = 0,95). Регрессионный анализ показал правильность вычисления LD₅₀ и LD₁₀ с использованием МВС (статистически незначимая систематическая погрешность, значимая дозозависимость при P = 0,999, высокий коэффициент детерминации R²). Показано, что в случаях, когда при расчете с помощью ФМ получают заведомо низкие значения LD₁₀, следует руководствоваться значениями LD₅₀ и LD₁₀, полученными с помощью МВС.

ВЫВОДЫ. На основе экспериментальных данных продемонстрирована возможность использования МВС программной среды «R» для испытания лекарственных средств. Показаны случаи, когда применение МВС имеет преимущество перед фармакопейным пробит-методом. Дальнейшим направлением работы может быть автоматизация вычисления LD₁₀ с помощью МВС.

ВВЕДЕНИЕ. Спиртовой экстракт Nonea rossica Steven согласно данным литературы проявляет антикоагулянтную, противомикробную и противогрибковую активность, что может быть связано с наличием в составе растения кофейной кислоты и ее дериватов. Для стандартизации сырья необходима разработка методики количественного определения кофейной кислоты. Наиболее перспективным методом такого определения является высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).

ЦЕЛЬ. Разработка и валидация методики определения кофейной кислоты в траве нонеи русской с использованием ВЭЖХ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Объектом исследования служила надземная часть нонеи русской, заготовленная в Новосибирской области на остепненном луге в период цветения. Исследование проводили на жидкостном хроматографе Agilent 1100 с колонкой Zorbax SB-C18 (150 мм × 2,1 мм × 3,5 мкм) и детектированием при 330 нм.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Хроматографические условия подобраны таким образом, чтобы обеспечить получение пика кофейной кислоты, соответствующего одной молекулярной форме, а также достичь приемлемого разрешения пиков компонентов экстракта при максимальной интенсивности пика аналита. Разработаны условия градиентного элюирования с использованием двухкомпонентной подвижной фазы: метанола (растворитель Б) и 0,01 М KH2PO4 водного раствора, рН 2,70 (растворитель А) при скорости потока 0,25 мл/мин. В этих условиях кофейная кислота элюировалась через 13,5 мин при общем времени анализа 60 мин. Методика валидирована по критериям: специфичность, аналитическая область, пределы обнаружения и количественного определения, правильность, повторяемость и внутрилабораторная прецизионность.

ВЫВОДЫ. Разработана и валидирована методика количественного определения кофейной кислоты в траве нонеи русской методом ВЭЖХ. Относительное стандартное отклонение результатов анализа не превышало 5,0%. Методика может применяться при стандартизации лекарственного растительного сырья «Нонеи русской трава» для его последующего использования в медицинской практике.

ВВЕДЕНИЕ. Хронический запор — широко распространенное заболевание, приводящее к существенному ухудшению качества жизни пациентов и требующее значительных прямых и косвенных расходов на диагностику и лечение. Ограниченное количество доступных эффективных лекарственных препаратов (ЛП) для лечения хронического запора, проблемы с их переносимостью и безо­пасностью при длительном применении обусловливают необходимость разработки и проведения клинических исследований (КИ) новых эффективных ЛП для лечения этого заболевания. В настоящее время в Российской Федерации и в других государствах — членах Евразийского экономического союза (ЕАЭС) отсутствуют рекомендации, регламентирующие вопросы планирования и проведения КИ новых ЛП для лечения хронического запора.

ЦЕЛЬ. Оценка возможности использования зарубежных методических подходов для подготовки руководства по планированию программы КИ новых лекарственных препаратов для лечения хронического запора.

ОБСУЖДЕНИЕ. Проведен анализ основных положений руководства Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) по КИ новых ЛП для лечения хронического запора. Определены особенности проведения фармакологических исследований и подтверждающих КИ (выбор популяции исследования, дизайна и длительности КИ, выбор первичных и вторичных конечных точек для оценки эффективности, оценка безопасности), а также особенности проведения подтверждающих КИ у детей и пациентов пожилого возраста.

ВЫВОДЫ. Положения Руководства ЕМА соответствуют всем требованиям, необходимым при планировании программы КИ, и могут быть положены в основу руководства, разрабатываемого для проведения КИ в Российской Федерации и государствах — членах ЕАЭС.